Bioquímica Clínica On Line

20 de maio de 2012

Síndrome metabólica: caso clínico

 

QUADRO CLÍNICO

Paciente do sexo masculino, 47 anos de idade, tabagista de 1 maço/dia, nega etilismo, tem história de dor precordial aos grandes esforços há 1 ano. Já foi investigado com teste de esforço e cintilografia miocárdica, que revelaram apenas um déficit discreto transitório com estresse farmacológico em parede inferior. Decidido por tratamento clínico, vem fazendo uso de nitratos conforme dor e sinvastatina 20 mg/dia, pois apresentava colesterol um pouco aumentado. O paciente ainda é sedentário e apresenta sobrepeso, com índice de massa corpórea de 28,9 kg/m2.

Exame Físico

PA: 140/92 mmHg.

FC: 88 bpm.

Aparelho respiratório: MV+, sem RA.

Aparelho cardiovascular: 2BRNF, sem sopros.

Trato gastrintestinal: globoso, flácido, RHA+, discreta hepatomegalia com fígado palpável a cerca de 3 cm do rebordo costal.

MMII: pulsos +, sem edema.

Circunferência abdominal: 109 cm.

Exames Complementares

Colesterol total: 194 mg/dL.

Colesterol LDL: 98 mg/dL.

Colesterol HDL: 36 mg/dL.

Triglicérides: 300 mg/dL.

Glicemia de jejum: 106 mg/dL.

Ácido úrico: 8,9 mg/dL (normal até 7).

AST: 46 mg/dL (discretamente aumentado).

ALT: 48 mg/dL (discretamente aumentado).

TSH: 6,5 u/L (aumentado discretamente; limite superior da normalidade 4,5).

T4 livre: 1,2 u/L (normal).

CPK: 125 u/L (normal).

Hb: 14,5 mg/dL.

Ht: 43%.

Leucócitos: 6.200 cels/mm3.

Plaquetas: 195.000 cels/mm3.

Ecocardiograma: fração de ejeção de 67%, sem outras alterações.

USG de abdome: discreta hepatomegalia sugestiva de esteatose hepática.

COMENTÁRIOS

Paciente de 47 anos com antecedente de doença coronariana na forma de angina estável, em uso de nitrato conforme dor torácica, que só parece ocorrer quando realiza grandes esforços, com fração de ejeção normal e alteração discreta e única em exame de cintilografia miocárdica, o que nos permite classificar este paciente como portador de angina estável de baixo risco de complicações, ou seja, mortalidade esperada menor que 1% ao ano. Dessa forma, esses pacientes podem ser classificados pelos seguintes critérios:

1. Alto risco (mortalidade > 3% ao ano):

disfunção VE: fração de ejeção < 35%;

escore de Duke no teste de esforço < -11;

defeitos de perfusão importantes ou múltiplos defeitos na cintilografia;

alterações de motilidade no ecocardiograma com dobutamina em pequenas doses ou com FC < 120 bpm em mais de 2 segmentos.

2. Risco intermediário (mortalidade entre 1 e 3% ao ano):

disfunção VE: fração de ejeção entre 35 e 49%;

risco intermediário escore de Duke: -11 a +5 no ECG de esforço;

defeitos moderados em exame de imagem;

alterações de motilidade em ECO com dobutamina em doses maiores e em menos de 2 segmentos.

3. Baixo risco (mortalidade menor que 1% ao ano):

escore de Duke > 5 no ECG de esforço;

exame de cintilografia ou ecocardiograma normais ou com pequenas alterações.

O objetivo deste texto não é uma discussão mais aprofundada sobre o escore de Duke, a qual pode ser encontrada em nossos artigos de revisão, mas, de qualquer forma, trata-se aqui de um paciente com baixo risco de eventos cardiovasculares. O tratamento desta condição passa pelo controle dos fatores de risco, lembrando que este paciente já faz uso de sinvastatina mantendo colesterol LDL abaixo de 100 mg/dl, que seria nosso alvo inicial. A terapia antianginosa está sendo realizada apenas com nitratos. Poderíamos utilizar betabloqueadores, que são a droga de primeira linha na terapia antianginosa e particularmente nos pacientes com angina após infarto. Em pacientes com angina estável e sem IAM prévio, a literatura não conseguiu mostrar diferença entre o uso de betabloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio, mas, pelo maior benefício com os betabloqueadores em pacientes com angina instável, estes tornam-se a droga de primeira linha para terapia antianginosa e podem permitir que o paciente demabule por mais tempo sem dor e necessidade do uso de nitratos. A dose dos betabloqueadores deve ser ajustada para manter frequência cardíaca em torno de 60 bpm. Considerando ainda que o paciente apresenta doença coronariana estabelecida, é importante também usar antiagregantes plaquetários, como a aspirina ou o clopidogrel.

O paciente apresenta ainda aumento de peso, sobretudo com aumento da circunferência abdominal, sugestivo de obesidade abdominal, aumento de pressão arterial, glicemia de jejum alterada com hipertrigliceridemia e colesterol HDL baixo. Todas essas manifestações fazem o diagnóstico de síndrome metabólica. Os critérios diagnósticos da síndrome variam conforme a organização que o publica, e a Tabela 1 cita as principais.

Tabela 1: Principais critérios diagnósticos de síndrome metabólica, conforme a organização

OMS

NCEP/ATP III (2001)

IDF (2004)

Diabetes, IOT, GJA ou resistência insulínica, mais 2 dos seguintes:

Três ou mais dos seguintes:

Obesidade central*: homens > 94 cm; mulheres > 80 cm, mais 2 dos seguintes:

IMC > 30 kg/m2

RCQ: homens > 0,9; mulheres > 0,85

Circunferência abdominal: homens > 102 cm; mulheres > 88 cm

HDL-colesterol: homens< 40 mg/dL; mulheres < 50 mg/dL, ou tratamento específico prévio

Pressão arterial > 140/90 mmHg

Pressão arterial > 130/80 mmHg

Pressão arterial >130/85 mmHg ou tratamento prévio

Triglicérides > 150 mg/dL

Triglicérides > 150 mg/dL

Triglicérides > 150 mg/dL ou tratamento específico prévio

HDL-colesterol: homens < 35 mg/dL; mulheres < 39 mg/dL

HDL-colesterol: homens < 40 mg/dL; mulheres < 50 mg/dL

Glicemia de jejum: > 100 mg/dL ou diagnóstico prévio de diabetes tipo 2

Microalbuminúria: EUA = 20 mcg/mL ou Alb:Creat 30 mg/g

Glicemia de jejum: > 110 mg/dL

OMS = Organização Mundial da Saúde; NCEP/ATP III = National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel III; IDF = International Diabetes Foundation; IOT = intolerância oral à glicose; GJA = glicemia de jejum alterada; IMC = índice de massa corpórea; RCQ = relação cintura-quadril; HDL = high-density lipoprotein; EUA = excreção urinária de albumina; Alb:Creat = relação albumina:creatinina.

*As definições de obesidade central pelo critério do IDF são específicas para a etnia dos pacientes. Nesta tabela, estão citados os valores considerados para descendentes de europeus. Os valores para norte-americanos provavelmente continuarão seguindo a orientação do NCEP/ATP III. Para sul-americanos, devem ser considerados 90 cm para homens e 80 cm para mulheres, como a população sul-asiática, até que se tenham números mais concretos. Considerar sempre a origem étnica do paciente sobre seu lugar de moradia ao escolher valores de circunferência abdominal.

A síndrome metabólica foi descrita inicialmente em 1988 por Gerald Reaven, que denominou “síndrome X” um conjunto de fatores de risco cardiovascular que frequentemente se associava à obesidade. Apesar dos diferentes critérios, podemos dizer que a síndrome se caracteriza por resistência à ação da insulina, obesidade central, alterações do perfil lipídico e hipertensão arterial sistêmica.

A síndrome metabólica é associada com aumento de mortalidade e eventos cardiovasculares e, portanto, precisa ser reconhecida, pois apresenta potencial aterogênico associado aos seus componentes. Alterações como aumento da apolipoproteína B, presença de partículas de LDL-colesterol pequenas e densas, aumento dos níveis de PAI-1 e consequente alteração fibrinolítica, e aumento de diversas citocinas pró-inflamatórias e pró-trombóticas, como IL-1, IL-6, TNF-alfa, estão frequentemente associadas à síndrome metabólica, determinando, em associação aos outros fatores de risco supracitados, condições propícias para aterosclerose acelerada e contribuindo, assim, para o risco cardiovascular destes pacientes.

Sabemos que o HDL-colesterol baixo também é associado a aumento de eventos cardiovasculares. O estudo VA-HIT demonstrou uma redução de IAM com aumento de apenas 6% do HDL-colesterol; assim, neste paciente, seria interessante o uso de genfibrozil, que não só aumentaria o HDL-colesterol, como também diminuiria os triglicérides, que são associados, de forma independente, a aumento de complicações cardiovasculares.

A hiperuricemia apresentada por estes pacientes não necessita obrigatoriamente de intervenção, exceto as já realizadas para os outros fatores de risco, e não recomendamos tratar neste momento, exceto se houver complicações diretamente associadas à hiperuricemia.

A modificação dos hábitos de vida também é essencial para este paciente. A interrupção do tabagismo é provavelmente a medida com maior impacto para este paciente, se necessário com uso de reposição de nicotina e outros medicamentos, como a bupropiona. As medidas utilizadas para auxiliar a interrupção do tabagismo não serão aqui discutidas..

A perda de peso, além de melhorar o perfil lipídico, tem grande influência nos demais fatores de risco cardiovasculares envolvidos com o excesso de peso, como hipertensão e diabetes. Uma redução de 5 a 10% no peso reduz o colesterol total em até 18%, triglicérides em até 44%, LDL-colesterol em até 22% e aumenta os níveis de HDL-colesterol em até 27%. Hoje, a perda de peso entra na base da chamada pirâmide alimentar como uma das medidas preventivas mais importantes quanto ao risco cardiovascular.

A inatividade física contribui substancialmente com os fatores de risco cardiovasculares lipídicos e não lipídicos. Os níveis de HDL-colesterol aumentam proporcionalmente com o nível de gasto energético. Os níveis de triglicérides também sofrem uma diminuição importante, sobretudo nos pacientes que apresentam altos níveis iniciais deste. Assim, a recomendação da prática de atividade física também é fundamental neste caso.

O paciente, que não tem antecedente de uso de álcool, apresenta ainda ultrassonografia de abdome sugestiva de esteatose. Considerando todos os outros fatores de síndrome metabólica, podemos presumir que este paciente apresenta esteatose hepática não alcoólica, inclusive já com aumento de enzimas hepáticas. A esteatose hepática não alcoólica (NAFLD) é definida por alterações hepáticas que se assemelham à doença hepática induzida por álcool, mas que ocorre em pacientes que não apresentam consumo de álcool significativo. A doença inclui amplo espectro de alterações histológicas, desde esteatose simples, passando pela esteato-hepatite e podendo evoluir até fibrose e cirrose. Para o diagnóstico, são necessárias a correlação anatomoclínica e a exclusão de causas secundárias.

A definição pressupõe o não consumo de álcool, existindo grande discussão na literatura sobre qual seria o ponto de corte aceitável para não considerar o álcool como o responsável por este processo. A maior parte dos autores fala em consumo de até 20 g de álcool para homens e 10 g em mulheres.

A American Gastroenterology Association publicou, em 2002, um consenso sobre o assunto, sendo propostos, então, alguns critérios para realizar o diagnóstico desta entidade, que são os seguintes:

biópsia demonstrando esteatose, com degeneração em balão dos hepatócitos; outros achados possíveis são a presença de corpúsculos de Mallory, fibrose pericelular, entre outras alterações;

evidência de uso negligenciável de álcool definido por consumo de álcool menor do que 20 g/dia;

ausência de evidência sorológica de hepatite B ou C.

Neste paciente em particular, considerando todos os achados, não consideramos necessário realizar biópsia hepática, levando-se em conta a alta probabilidade de esteatose não alcoólica, mas poderíamos realizar sorologia para hepatite B e C, que, neste caso, será considerada negativa.

As mudanças de estilo de vida já citadas também são aplicáveis na esteatose hepática. Entretanto, vale lembrar que a velocidade de perda de peso pode apresentar um papel importante nestes doentes, pois é descrita como associada à evolução para cirrose hepática. Assim, perda paulatina de peso, por volta de 0,5 kg/semana em crianças e 1,6 kg/semana em adultos, é aparentemente seguro.

Além de esteatose hepática, o paciente apresenta alteração da glicemia de jejum. Nestes casos, a medida de maior benefício são as modificações de estilo de vida, mas alguns estudos mostraram algum benefício com metformina e, em menor escala, com as glitazonas. Tais medicações também são benéficas na esteatose hepática, pois podem diminuir a resistência à insulina, que é uma condição universalmente presente nestes pacientes. A pioglitazona é a medicação que apresentou melhores resultados nos pacientes com esteatose hepática; por outro lado, alguns estudos sugerem que pode aumentar eventos cardiovasculares, não sendo, portanto, recomendada para este paciente em particular. Outras medidas possíveis são a suplementação de vitamina E e drogas hipolipemiantes, como os fibratos, que estão indicados neste caso devido ao HDL-colesterol baixo.

O paciente apresenta ainda TSH aumentado com T4 livre normal, o que caracteriza um hipotireoidismo subclínico. Trata-se de uma condição de tratamento controverso, com alguns estudos randomizados demonstrando melhora em testes psicométricos e uma meta-análise demonstrando melhora no perfil lipídico e, ainda, com o benefício teórico de melhora de função cardíaca. Mesmo assim, não existe consenso sobre quando tratar, e a maioria dos autores recomenda iniciar o tratamento quando TSH for maior que 10 mU/L ou na presença de anticorpo anti-TPO. A dose requerida para o tratamento é, em média, de 1 mcg/kg/dia. Este paciente não apresenta tais níveis de TSH, mas apresenta dislipidemia, síndrome metabólicae angina, e o uso de hormônio tireoidiano pode levar a aumento do consumo do miocárdio e piora da angina. Apesar de controversa, esta parece ser uma situação em que existe benefício de tratar devido à dislipidemia. Entretanto, é necessário começar com doses baixas do hormônio tireoidiano, de 12,5 a 25 mcg, com aumento da dose apenas conforme a tolerância do paciente.

PRESCRIÇÃO

Tabela 2: Prescrição adequada para o paciente

Prescrição

Comentários

Dieta hipossódica

Conforme recomendações já citadas.

Propranolol 40 mg VO a cada 12 horas

Paciente com história de angina, sem medicações antianginoisas de manutenção e com níveis pressóricos de 140/92 mmHg. A medicação é utilizada para manter a frequência cardíaca em torno de 60 bpm; se necessário, outras drogas anti-hipertensivas podem ser adicionadas.

Metformina 500 mg VO após almoço e jantar

A metformina pode ser benéfica em diminuir o risco de evolução com diabetes e ainda apresenta potencial benefício devido a esteatose hepática não alcoólica. A dose de 500 mg nas refeições é uma dose relativamente baixa e pode ser aumentada conforme tolerância à medicação.

AAS 100 mg VO após almoço

Paciente dom doença coronariana definida e, portanto, com indicação de terapia antiagregante.

Sinvastatina 20 mg VO à noite

Paciente já em uso da medicação para tratar dislipidemia; deve ser mantida, pois o objetivo é manter o LDL-colesterol abaixo de 100 mg/dL, com alguns autores recomendando níveis ainda menores (abaixo de 70 mg/dL).

Genfibrozil 600 mg VO a cada 12 horas

O genfibrozil foi associado com diminuição de eventos cardiovasculares no estudo VA-HIT; por outro lado, seu uso associado a estatinas implica maior risco de lesão muscular e, portanto, exige monitoração mais frequente destas enzimas. Alguns autores sugerem o uso de outros fibratos que apresentem menor risco de lesão muscular, não devendo iniciar a estatina concomitantemente com o genfibrozil, porém este paciente já faz o uso de estatina e apresenta CPK normal.

Levotiroxina 12,5 mcg VO cedo, em jejum

Paciente com hipotireoidismo subclínico e dislipidemia, estando indicada, portanto, a reposição, que deve ser realizada cuidadosamente e com doses iniciais baixas devido ao antecedente de angina.

Isordil 5 mg Sl se dor anginosa

A nitroglicerina pode ser usada se paciente apresentar dor anginosa, apesar do uso de betabloqueador

MEDICAÇÕES

Inibidores da HMG CoA-redutase (Estatinas)

Droga de primeira escolha para níveis altos de LDL-colesterol, sejam eles primários ou secundários. Apresentam também efeito cardioprotetor devido a outras propriedades chamadas de pleiotrópicas, envolvendo a biologia da aterosclerose (modulam imunorregulação, inflamação, coagulação e responsividade vasomotora).

Modo de Ação

Inibem de maneira competitiva a enzima HMG CoA-redutase, que é o passo limitante na síntese de colesterol, criando uma queda transitória dos níveis intracelulares; aumentam a síntese dos receptores celulares de LDL; aceleram a remoção de LDL-colesterol e triglicérides.

Diminuem em 20 a 60% os níveis de LDL-colesterol, 10 a 33% os níveis de triglicérides e aumentam em 5 a 10% os níveis de HDL-colesterol.

Acetil-CoA à HMG-CoA àà mevalonato à Farnesil-PP à Esqualeno à Colesterol

­

HMG-CoA redutase

X

Estatina

Indicação

As estatinas são usadas no tratamento da hipercolesterolemia e da hiperlipidemia mista. Recentemente tem sido estudado seu uso na osteoporose e na insuficiência coronariana aguda.

Posologia

Droga

Dose (mg/dia)

Melhor administrar

Atorvastatina

10 a 80

À noite

Sinvastatina

5 a 80

ànoite

Lovastatina

20 a 80

Com alimentos

Pravastatina

10 a 80

Ao deitar

Fluvastatina

20 a 80

Ao deitar

Equivalência: 10 mg de atorvastatina = 20 mg de sinvastatina = 40 mg de lovastatina/pravastatina = 80 mg de fluvastatina.

O efeito de uma determinada dose é observado em 3 a 4 semanas, podendo-se aumentar a dose após este intervalo, caso o efeito desejado não seja atingido. Cada vez que se dobra a dose após uma redução inicial de 30 a 35% do LDL-colesterol, obtém-se uma redução adicional de 6%.

Apresentação Comercial

Droga

Apresentação comercial®

Atorvastatina

Lipitor: comprimidos de 10 e 20 mg

Citalor: comprimidos de 10 e 20 mg

Sinvastatina

Zocor: comprimidos de 5, 10, 20 e 40 mg

Mivalen: comprimidos de 5 e 10 mg

Vaslip: comprimidos de 5 e 10 mg

Lovastatina

Mevacor: comprimidos de 10 e 20 mg

Reducol: comprimidos de 20 mg

Pravastatina

Pravacol: comprimidos de 10 e 20 mg

Mevalotin: comprimidos de 10 e 20 mg

Fluvastatina

Lescol: cápsulas de 20 e 40 mg

Lescol XL: cápsulas de 80 mg

Efeitos Adversos

Estatinas são drogas bem toleradas, sendo incomum a ocorrência de efeitos adversos significativos. Os principais são: cefaleia, náuseas, alteração de sono, aumento de enzimas hepáticas e de fosfatase alcalina, miosite e rabdomiólise (principalmente quando associado a genfibrozil e ciclosporina, e na presença de insuficiência renal).

São contraindicadas em doença hepática aguda, aumento persistente inexplicável de transaminases, gestação e amamentação.

Classificação na Gravidez

Classe X.

Monitoração

Monitoração de enzimas hepáticas e de creatinoquinase a cada 6 a 8 semanas no 1º ano de uso, e 3 a 4 vezes/ano no restante da terapia. Não há necessidade de suspender a terapia se os níveis dessas enzimas estiverem em até 3 vezes o valor normal em pacientes assintomáticos.

Interações Medicamentosas

Interagem com drogas que agem pelo citocromo P450 3A4 ou 2C9, aumentado o nível sérico quando estas se encontram inibidas, ou diminuindo-o, no caso de sua indução.

Exemplos de drogas que inibem o citocromo P450: ciclosporina, cetoconazol, claritromicina, fluoxetina, verapamil, entre outras.

Exemplos de drogas que induzem o citocromo P450: carbamazepina, fenitoína, rifampicina, troglitazona, entre outras.

Fibratos

Fibratos são as drogas de maior eficácia para pacientes com hipertrigliceridemia e baixos níveis de HDL-colesterol. A eficácia da sua ação está relacionada com a magnitude dos níveis de triglicérides. No entanto, quanto maiores forem esses níveis, menor a probabilidade de se normalizarem com o tratamento com fibratos.

Chegam a reduzir os níveis de triglicérides em 35 a 50% e elevar os níveis de HDL-colesterol em 15 a 25%.

Modo de Ação

Os derivados do ácido fíbrico, ou fibratos, agem por meio da ativação do fator de transcrição nuclear PPAR-alfa, levando a:

diminuição da síntese da Apo CIII;

aumento da atividade da lipase lipoproteica;

aumento da transcrição da Apo AI e Apo AII;

aumento da remoção hepática de LDL.

Com isso, como via final, ocorre diminuição da trigliceridemia, do LDL-colesterol e da colesterolemia e aumento do HDL-colesterol.

Indicação

As principais indicações para a terapia com fibratos são: níveis de triglicérides > 1.000 mg/dL, disbetalipoproteinemia familiar e pacientes com baixos níveis de HDL-colesterol.

Genfibrozil, bezafibrato, fenofibrato, etofibrato, ciprofibrato e clofibrato são os fibratos disponíveis. Este último foi proscrito devido à associação encontrada com colangiocarcinoma e outros cânceres gastrintestinais.

Genfibrozil tem efeito modesto em diminuir LDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia; pequeno efeito no LDL-colesterol dos pacientes com hiperlipidemia mista; aumenta LDL-colesterol em pacientes com hipertrigliciridemia pura. Sua principal característica é a capacidade em aumentar HDL-colesterol em pacientes com altos níveis de triglicérides, porém com pequenos aumentos em pacientes com níveis normais de triglicérides e baixos de HDL-colesterol.

Fenofibrato tem efeito um pouco melhor na redução de LDL-colesterol em relação ao genfibrozil.

Posologia

Fibrato

Dose

Melhor administrar

Genfibrozil

600 mg 2 vezes/dia*

30 min antes das refeições

Bezafibrato

200 mg 3 vezes/dia**

Durante ou após as refeições

400 mg

À noite

Fenofibrato

250 mg dose única

À noite

Fenofibrato micronizado

200 mg dose única

À noite

Ciprofibrato

100 mg dose única

À noite, longe da refeição

Etofibrato

500 mg dose única

À noite, ao jantar

*A dose pode ser diminuída para 900 mg antes do jantar caso os níveis de triglicérides desejados sejam atingidos.

**Em caso de sensibilidade gástrica, iniciar com 1 comprimido e aumentar gradativamente para 3. Caso os níveis de triglicérides ideais sejam atingidos, pode-se diminuir para 2 vezes/dia.

Apresentação Comercial

Fibrato

Apresentação®

Genfibrozil

Lopid: comprimidos de 600 e 900 mg

Bezafibrato

Cedur: comprimidos de 200 mg

Cedur Retard: comprimidos de 400 mg

Fenofibrato

Lipanon Retard: comprimidos de 250 mg

Lipidil: cápsula de 200 mg

Ciprofibrato

Lipless: comprimidos de 100 mg

Oroxadin: comprimidos de 100 mg

Etofibrato

Tricerol: comprimidos de 500 mg

Efeitos Adversos

Fibratos são drogas geralmente bem toleradas. Os efeitos mais relatados são os distúrbios gastrintestinais. Dor, fraqueza muscular, diminuição da libido, erupção cutânea e distúrbios do sono são outros efeitos relatados. Além destes, os fibratos parecem estar envolvidos no aumento de cálculos biliares.

Classificação na Gravidez

Classe C.

Monitoração

A excreção dos fibratos é renal; sendo assim, a dose deve ser diminuída em 50% quando utilizado em pacientes com insuficiência renal terminal.

Benzafibratos têm clearance de creatinina 40 a 60 mL/min – dose de 400 mg/dia; 15 a 40 mL/min – dose de 200 mg/dia ou dias alternados; dialíticos – 200 mg a cada 3 dias (com isso, diminui-se o risco de miosite).

Interações Medicamentosas

Estatinas: a dose da estatina deve ser diminuída em 25 a 50% para diminuir o risco de miopatia.

Warfarina: deve-se diminuir a dose da warfarina em 30% devido a alteração com o metabolismo desta.

Ciclosporina: ocorre diminuição dos níveis séricos desta em cerca de 30%.

Fenitoína, tolbutamida: têm sua ação potencializada, e suas doses devem ser diminuídas.

Biguanidas

Metformina

1. Modo de ação

Seu mecanismo de ação não é totalmente esclarecido. Age diminuindo a resistência à glicose no fígado, reduzindo a gliconeogênese e a produção hepática de glicose. Alguns estudos sugerem a ação da metformina sobre a resistência periférica à insulina.

2. Indicação

Diabete melito tipo 2 e síndrome de ovários policísticos.

3. Posologia

Uma a 3 vezes/dia após as refeições. Dose máxima de 2.550 mg/dia.

4. Efeitos adversos

Os efeitos colaterais mais comuns são gastrintestinais (cerca de 30%), como náusea, vômito, cólica, diarreia, gosto metálico e flatulência. Esses sintomas são mais comuns no início do tratamento e podem ser minimizados com a administração de pequenas doses, progressivamente crescentes, iniciando 1 vez/dia após uma refeição até a dose recomendada. Geralmente não causam hipoglicemia, pois não aumentam a insulina endógena. Complicações raras são a anemia megaloblástica (por diminuir a absorção de vitamina B12) e a acidose lática. Esta última pode ocorrer em pacientes com maior risco de acidose devido a outras condições. É contraindicada para pacientes com insuficiência renal (creatinina sérica de 1,5 mg/dL), insuficiência respiratória, insuficiência cardíaca congestiva classe funcional III e IV (ICC) e insuficiência hepática. Deve ser usada com cautela em idosos, pacientes hospitalizados e não hospitalizados que apresentam doenças agudas ou crônicas, com maior risco de instabilidade e uso de drogas ou substâncias nefrotóxicas, como contraste endovenoso.

5. Apresentação

Comprimidos de 500, 850 e 1.000 g. Nomes comerciais: Glucoformin®, Glifage®, Dimefor®, Metformina®.

6. Monitoração

Glicemia de jejum com 4 a 6 semanas ou avaliação da auto-monitoração conforme esquema terapêutico utilizado. Hemoglobina glicada periodicamente (3 meses), hemograma e função renal anualmente.

7. Classificação na gravidez

Classe B.

8. Interações medicamentosas

Medicamentos que inibem a excreção renal podem aumentar o risco de acidose lática, como caborplatina, cimetidina, cisplatina, memantina, midrodina e trimetoprim. Os outros medicamentos descritos nas interações medicamentosas com sulfonilureias também podem influir no controle glicêmico com uso da metformina.

Levotiroxina

1. Modo de ação

A levotiroxina é o hormônio tireoidiano na forma T4 que é convertido em T3 para realizar suas ações periféricas.

2. Indicações

Tratamento do hipotireoidismo. Tem uso discutível em depressão refratária. Não apresenta indicação de uso como tratamento adjuvante de obesidade.

3. Posologia e modo de uso

Já discutidos acima.

4. Efeitos adversos

Aqueles relacionados ao hipertireoidismo caso a dose seja inadequada. Alteração da densidade óssea mineral e aparecimento de angina também são relatados. Também há alguns relatos de pseudotumor cerebral na literatura.

5. Apresentações comerciais

Euthyrox®, Synthroid® e Puran T4®, em comprimidos de 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 150, 175 e 200 mcg.

6. Monitoração

Monitoração com TSH e T4 livre a cada 6 a 8 semanas até normalização do TSH e a cada 8 a 12 semanas após modificação de dose. Após conseguir controle, a monitoração laboratorial pode ser realizada a cada 6 a 12 meses.

7. Classificação na gestação

Classe A, sem contraindicação na amamentação. Deve-se salientar que o hipotireoidismo durante a gestação é associado com disfunção cognitiva da criança e aumento da mortalidade fetal e as necessidades de levotiroxina são alteradas por aumento do volume plasmático, aumento da globulina transportadora da tiroxina, entre outras alterações. A monitoração deve ser mais frequente nesta época. Alexander, em estudo recente, sugeriu que a dose de levotiroxina deveria ser aumentada em 30% no início da gestação.

8. Interações medicamentosas

Antiácidos, principalmente contendo alumínio, podem diminuir a absorção, assim como a colestiramina. O uso de estrógenos pode alterar a concentração de T4 livre. Em estados de hipertireoidismo, o clearence de certas medicações, como a teofilina, pode aumentar.

Os anticoagulantes podem aumentar sensivelmente seus efeitos com o retorno da condição eutireoidea.

Raramente são administradas doses maiores que 200 mcg/dia. Caso sejam necessárias doses em torno de 300 a 400 mcg/dia, deve-se investigar má absorção, falta de complacência ao tratamento ou resistência ao hormônio tireoidiano o que é mais raro.

A medicação deve ser tomada cedo, em jejum, de forma a otimizar sua absorção.

OBS: em pacientes com hipotireoismo subclínico, a dose é usualmente menor, em torno de 1 mcg/kg/dia.

Tabela 3: Dose de levotiroxina para pacientes pediátricos

Idade

Dose diária (mcg/kg)

0 a 3 meses

10 a 15

3 a 6 meses

8 a 10

6 a 12 meses

6 a 8

1 a 5 anos

5 a 6

6 a 12 anos

4 a 5

> 12 anos

2 a 3

Crescimento e puberdade completos

1,6

Doses ajustadas conforme exames laboratoriais.

Ácido Acetilsalicílico (AAS)

Medicamento capaz de reduzir a agregação plaquetária.

Modo de Ação

É um inibidor seletivo da síntese do tromboxano A2 por meio da inibição da ciclo-oxigenase.

Indicações

Em toda síndrome coronariana aguda, com nível 1 de evidência.

Posologia

A dose usada é de 200 mg via oral macerado, com a intenção de reduzir o tempo de absorção; na admissão e nos dias subsequentes, 200 mg/dia em dose única até a alta. Ambulatorialmente, utilizam-se 100 mg/dia.

Efeitos Adversos

O uso do AAS é associado a sintomas dispépticos e, mais raramente, a fenômenos alérgicos. Por isso, é obrigatória a pesquisa de uso prévio ou alergia prévia.

Apresentação Comercial

Comprimidos de 100, 325 ou 500 mg (Aspirina®, AAS® e Somalgin®).

Monitoração

Não é rotineiramente necessária.

Classificação na Gravidez

Classe C; no 3º trimestre: classe D.

Interações Medicamentosas

Pode exacerbar crises tireotóxicas por desligar os hormônios tireoidianos das proteínas séricas transportadoras.

Betabloqueadores

Modo de Ação

Os betabloqueadores agem bloqueando os receptores beta-adrenérgicos, o que reduz a frequência cardíaca, a contratilidade miocárdica, a pressão arterial e a demanda de oxigênio pelo miocárdio. Alguns betabloqueadores apresentam um efeito beta-agonista (atividade simpaticomimética intrínseca). Alguns apresentam efeito bloqueador predominantemente beta-1, outros bloqueiam tanto os beta-1 como os beta-2. Entretanto, em doses altas, todos os betabloqueadores são não seletivos. A Tabela 4 mostra as propriedades dos betabloqueadores.

Tabela 4: Propriedade dos betabloqueadores

Droga

Seletividade beta-1

ASI*

Lipossolubilidade

Atenolol

+

+

+

Bisoprolol

+

0

0

Carvedilol

0

0

+++

Labetalol

0

0/+

++

Metoprolol

+

0

+++

Nadolol

0

0

0

Pindolol

0

++

+

Propranolol

0

0

+++

Timolol

0

0

++

* ASI = atividade simpaticomimética intrínseca. 0: nenhum; +: pouco; ++: moderado; +++: alto.

Indicação e Nível de Evidência

Juntamente com os diuréticos tiazídicos, são as drogas anti-hipertensivas mais bem estudadas. São usadas há mais de 3 décadas e inúmeros ensaios clínicos têm mostrado sua eficácia na redução de risco cardiovascular no tratamento da HAS. Há, entretanto, alguma controvérsia sobre a eficácia dos betabloqueadores como monoterapia. Uma meta-análise publicada em 1997 mostrou que ambos, diuréticos e betabloqueadores, são eficazes em prevenir eventos cardiovasculares e AVC quando comparados a placebo, embora os betabloqueadores tenham se mostrado consistentemente menos eficazes que os diuréticos tiazídicos. Outra meta-análise com 10 estudos avaliando um total de 16.164 pacientes idosos mostrou que, embora os betabloqueadores tenham reduzido a PA significativamente, foram ineficazes em prevenir doença coronariana e mortalidade cardiovascular (OR: 1,01; 0,98 e 1,05, respectivamente).

Posologia e Apresentação

As várias apresentações e posologias dos diferentes betabloqueadores são descritas na Tabela 5.

Tabela 5: Posologia e apresentação dos betabloqueadores

Droga

Nome comercialâ

Apresentação

Posologia**

Propranolol

Inderal

10, 40 e 80 mg

20 – 320 mg (2-3x/dia)

Atenolol

Atenol

25, 50 e 100 mg

25 – 200 mg (1-2x/dia)

Metoprolol

Seloken, Lopressor, Selozok*

100 mg (25, 50 e 100 mg)

50 – 200 mg (1-2x/dia)

Bisoprolol

Concor

1,25/2,5/ 5/10 mg

2,5 – 10 mg (1x/dia)

Carvedilol

Coreg, Divelol, Cardilol, Dilatrend

3,125/6,25/12,5/25mg

12,5- 100 mg (2x/dia)

Pindolol

Visken

5 e 10 mg

5-60 mg (2x/dia)

*Selokenâ e Lopressorâ: tartarato de metoprolol (comprimidos de 100 mg); Seloken Durilesâ: comprimidos de 200 mg; Selozokâ: succinato de metoprolol (comprimidos de 25, 50 e 100 mg).

** Dose diária (número de tomadas diárias).

Efeitos Adversos

Os efeitos colaterais mais comuns são broncoespasmo em pacientes predispostos, bradicardia ou distúrbios de condução atrioventricular, piora da insuficiência cardíaca congestiva por disfunção sistólica, alterações do sistema nervoso central como depressão, confusão e pesadelos, impotência sexual, fadiga e letargia. Congestão nasal, fenômeno de Raynaud, distúrbios gastrintestinais, leucopenia e trombocitopenia também podem ocorrer. Há uma tendência de aumento de triglicérides e redução do HDL-colesterol.

Classificação na Gravidez

Classe C.

Monitoração

Há necessidade de monitorar a pressão arterial, a frequência cardíaca, o eletrocardiograma e os efeitos cardíacos e do sistema nervoso central.

Interações Medicamentosas

As principais interações dos betabloqueadores estão listadas na Tabela 6.

Tabela 6: Interações medicamentosas dos betabloqueadores

Diminuem o efeito dos betabloqueadores

Aumentam o efeito dos betabloqueadores

Sais de alumínio e cálcio

Bloqueadores de cálcio

Barbitúricos

Contraceptivos

Colestiramina

Haloperidol

AINE, salicilatos

Cimetidina (e possivelmente ranitidina)

Penicilinas

Hidralazina, diuréticos de alça

Rifampicina

Fenotiazinas

Quinidina, propafenona, flecainida

Ciprofloxacino

Hormônios tireoidianos

Efeito diminuído pelos betabloqueadores

Efeito aumentado pelos betabloqueadores

Sulfonilureias

Flecainida

Haloperidol

Fenotiazinas

Acetaminofeno

Warfarina

Benzodiazepínicos

Clonidina, hidralazina, prazosin

Nifedipina, verapamil

Ergot

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