Bioquímica Clínica On Line

20 de maio de 2012

Glomerulonefrites Rapidamente Progressivas

 

INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES

A glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) caracteriza-se por uma perda rápida e progressiva de função renal que ocorre em semanas, associada à presença de indicativos laboratoriais de glomerulonefrite, ou seja, hematúria e proteinúria. Histologicamente, a tradução desta síndrome clínica é a presença de crescentes em mais de 50% dos glomérulos.

Diversas doenças podem causar GNRP, incluindo glomerulonefrites primárias e doenças sistêmicas que apresentam envolvimento renal (Tabela 1).

Tabela 1: Causas de glomerulopatias crescênticas

Doenças infecciosas

Doenças sistêmicas

Drogas

Doenças primárias

Glomerulonefrite pós-infecciosa

LES

Propiltiouracil

GN membranoproliferativa

Endocardite infecciosa

Púrpura de Henoch-Schönlein

Hidralazina

Nefropatia da IgA

Hepatite C com crioglobulinemia

Granulomatose de Wegener

Metimazol

GN membranosa (raramente)

Poliangeíte microscópica

Minociclina

Síndrome de Goodpasture

Carbimazol

Crioglobulinemia essencial

Alopurinol

Neoplasias

Cocaína

D-penicilamina

Fenitoína

Levamizol

Apesar de haver poucos dados nacionais sobre a prevalência e a incidência de GNRP, sabe-se que esta uma condição pouco frequente. Numa análise de 1.844 biópsias renais realizadas em vários centros do Estado de São Paulo, no período de 1999 a 2005, a GNRP foi o motivo da indicação da biópsia em 7,1% dos pacientes. Em 4,1% das glomerulopatias primárias, notou-se a presença de crescentes em mais de 50% dos glomérulos. Em dados de literatura, a incidência de GNRP varia entre 1,5 a 5% dos casos de glomerulopatias. Entretanto, deve-se dar muita atenção ao diagnóstico desta doença, uma vez que o início precoce das medidas terapêuticas pertinentes é fundamental para uma melhor resposta e sobrevida renal.

A doença predomina entre a 3ª e 6ª décadas de vida, sendo bastante rara em crianças (mas presente nos casos de GN pós-estreptocócica). O acometimento é predominante em homens, na frequência de 2:1.

Os crescentes são caracterizados histologicamente pela presença de 2 ou mais camadas de células no espaço de Bowman, que podem estender-se por toda a circunferência do glomérulo ou apenas em parte dele. O crescente pode ser classificado, de acordo com a sua histologia, em celular (presença apenas de células epiteliais), fibroso (presença apenas de fibroblastos) e fibrocelular (presença de ambos os tipos celulares).

As glomerulonefrites crescênticas apresentam os piores prognósticos entre as doenças glomerulares, com sobrevida renal de 10% em 3 anos, sendo pior o prognóstico quanto maior for o número de glomérulos envolvidos.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

Os crescentes são estruturas histológicas presentes em várias doenças glomerulares. Recebem essa denominação porque se assemelham à lua na sua fase crescente, mas, na verdade, são caracterizados por proliferação celular extracapilar, infiltração de células inflamatórias e depósito de fibrina e tecido conectivo, levando à obstrução parcial ou total do espaço de Bowman.

A fisiopatologia da formação dos crescentes ainda não é completamente definida. O provável estímulo inicial é a rotura da membrana basal glomerular, com a liberação de fibrina para o espaço de Bowman e a consequente ativação de resposta inflamatória local pela exposição de antígenos através do MHC classe II, com atração de células da linhagem monocítica-macrofágica. Essas células são fatores de primordial importância na evolução da lesão, amplificando a resposta por meio da produção local de TNF-alfa e VEGF (vascular endothelial growth factor), e gerando maior expressão de moléculas de adesão como ICAM e VCAM. Esse processo inflamatório aumenta a rotura da membrana basal glomerular, levando à formação de novos crescentes.

Recentemente, o podócito passou a ter papel na formação dos crescentes. Esta célula é extremamente diferenciada, com função na barreira de filtração glomerular e na preservação da citoarquitetura do glomérulo. Devido ao seu alto grau de especialização, ela não tem capacidade de proliferação, mas em estudos experimentais, já no início da lesão ocorre a perda na inibição da proliferação com o desbloqueio dos genes p27 e p57, com o podócito adquirindo novamente capacidade proliferativa, levando à formação de adesões entre o glomérulo e o epitélio parietal.

Há ainda, bem descrita na literatura, uma transdiferenciação do podócito, que passa a apresentar fenótipo de célula do tecido mensenquimal, que também possui capacidade fibrogênica, contribuindo para a formação do crescente celular e crescente fibrocelular.

As quimiocinas, proteínas que direcionam leucócitos circulantes para os sítios inflamatórios, encontram-se aumentadas, promovendo motilidade, quimiotaxia, proliferação e sobrevida de monócitos. Ao inibir essa quimiocina com anticorpos anti-CXC4, aborta-se a formação de crescentes. O último passo é o aumento de TGF-beta (transforming growth factor ß) com acúmulo de matriz extracelular e evolução para fibrose tecidual.

ACHADOS CLÍNICOS

Classicamente, a GNRP se divide em três subgrupos, de acordo com seu mecanismo imunológico (Figura 1):

tipo 1 ou GNRP antimembrana basal glomerular (anti-GBM), estando associada com a síndrome de Goodpasture;

tipo 2 ou GNRP por imunocomplexos, geralmente associada a uma doença sistêmica, como a nefropatia da IgA, a GN pós-infecciosa e a crioglobulinemia;

tipo 3 ou GNRP pauci-imune, ligada ao grupo das vasculites sistêmicas, normalmente associada a presença da anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). Recebe essa denominação pela ausência de imunoglobulinas na imunofluorescência da biópsia renal.

Os sintomas da GNRP variam de acordo com a etiologia da doença de base. Os sintomas mais presentes são:

sintomas prodrômicos, como infecção de vias aéreas superiores, febre e mal-estar inespecífico;

hipertensão arterial sistêmica;

astenia generalizada;

oligúria e até mesmo anúria;

edema.

Nos casos das glomerulopatias primárias, os pacientes podem ser completamente assintomáticos.

Nos exames laboratoriais, a urina I apresenta hematúria, com presença ou não de dismorfismo eritrocitário e proteinúria em níveis não nefróticos (< 3,5 g/dia). A insuficiência renal é de instalação aguda e progressiva.

Os exames que devem sempre ser solicitados são:

hemograma completo: presença de anemia normocítica normocrômica;

função renal: piora progressiva da função renal com aumentos de ureia e creatinina;

eletrólitos e gasometria venosa: avaliar distúrbios hidroeletrolíticos e ácido-básicos que ocorrem pela disfunção renal;

radiografia de tórax: presença de infiltrados, nódulos, derrame pleural;

provas de função inflamatória (velocidade de hemossedimentação e proteína C reativa): aumento moderado a intenso das provas inflamatórias;

provas imunológicos: FAN, ANCA, C3,C4, pesquisa de criglobulinas, ASLO, dosagem de anticorpo anti-MBG;

-ultrassonografia de rins: geralmente apresentam rins de tamanho e ecogenicidade normais;

específicos: ecocardiograma transesofágico em caso de suspeita de endocardite infecciosa.

Figura 1: Classificação da GNRP.

Clique na imagem para ampliar

Síndrome de Goodpasture e Doença Antimembrana Basal Glomerular (anti-MBG)

A síndrome de Goodpasture caracteriza-se pelo acometimento renal e pulmonar. A doença ganha o nome de antimembrana basal glomerular se o acometimento ficar restrito ao rim. A fisiopatologia de ambas é semelhante, com a presença de anticorpo anti-MBG contra a cadeia alfa-3 do colágeno IV.

É uma doença extremamente rara, ocorrendo de 0,5 a 0,9 casos por milhão de habitantes. Ocorre predominantemente em homens entre a 2ª e a 3ª décadas de vida, com um segundo pico na 6ª década (geralmente sem associação com quadro pulmonar).

Cerca de 50% dos pacientes com hemorragia pulmonar apresentam GNRP associada ao quadro. Os sintomas iniciais são frustros, geralmente associados à anemia. Conforme a doença progride, pode haver hemoptise e dispneia. A hemorragia pulmonar é um quadro muito grave, podendo levar a insuficiência respiratória com necessidade de suporte ventilatório mecânico. Caracteriza-se também pela queda do hematócrito e alterações radiológicas (geralmente infiltrado alveolar bilateral), que são mais bem visualizadas à tomografia computadorizada. A broncoscopia também pode ser útil ao diagnóstico, notando-se a saída de sangramento em vários segmentos pulmonares. Na ausência de sangramento ativo, o lavado broncoalveolar pode revelar a presença de macrófagos contendo hemossiderina.

O anticorpo anti-MBG pode ser detectado laboratorialmente em mais de 90% dos casos. O complemento sérico é normal. Cerca de 20% dos pacientes apresentam positividade para ANCA, sendo este um marcador de melhor prognóstico renal dessa doença.

A imunofluorescência na biópsia renal sugere o diagnóstico por revelar a presença de deposição linear de imunoglobulina, geralmente da classe IgG (associado a IgA e IgM em 10 a 15% dos casos). Como muitas vezes a dosagem do anticorpo antimembrana basal é lenta e difícil por sua baixa disponibilidade em laboratórios de rotina clínica, é justamente o aspecto da imunofluorescência que permite ao clínico fazer a suspeição diagnóstica correta e iniciar o tratamento.

Vasculite de Pequenos Vasos

Compreende a granulomatose de Wegener, a síndrome de Churg-Strauss e a poliangeíte microscópica; recebe essa denominação por acometer vênulas, capilares e arteríolas, sem que ocorra deposição de imunocomplexos. Muitas vezes, ocorre sobreposição dos sintomas das três doenças. Em alguns casos, também pode ser que a vasculite seja restrita ao rim, havendo apenas a presença da GNRP, sem outros sintomas sistêmicos.

Síndrome de Churg-Strauss

Também chamada de granulomatose alérgica, é uma doença caracterizada por asma (90% dos pacientes são portadores da doença há mais de 10 anos), rinite alérgica e eosinofilia periférica. A idade média ao diagnóstico é de 50 anos, podendo já se manifestar após os 30 anos.

Possui como critérios diagnósticos da Academia Americana de Reumatologia (1990):

asma;

eosinofilia periférica com mais de 10% de eosinófilos periféricos;

poli ou mononeuropatia periférica;

infiltrados pulmonares migratórios ou transitórios;

alterações nos seios paranasais;

presença de eosinófilos em biópsias em regiões extravasculares.

A GNRP ocorre em cerca de 30% dos pacientes e em cerca de 70% está associado com a presença de ANCA (em 70% dos casos ANCAp – padrão perinuclear).

Granulomatose de Wegener

A granulomatose de Wegener é uma doença sistêmica caracterizada por uma vasculite granulomatosa necrotizante com acometimento preferencial das vias aéreas superiores, inferiores e pulmões, podendo associar-se à GNRP. A maioria dos casos também ocorre em associação ao ANCA, com predomínio do padrão citoplasmático (ANCAc).

Acomete homens e mulheres sem predileção por sexo, com maior frequência em indivíduos na 5ª década de vida, porém pode ocorrer em qualquer faixa etária.

Os critérios da Academia Americana de Reumatologia são:

envolvimento inflamatório nasal ou oral;

presença de nódulos, infiltrados fixos ou cavitações na radiografia simples de tórax;

hematúria microscópica (cinco eritrócitos por campo de grande aumento);

inflamação granulomatosa na biópsia.

Pacientes que apresentem pelo menos dois desses quatro critérios podem ser diagnosticados como portadores de granulomatose de Wegener, com sensibilidade e especificidade 88,2% e 92%, respectivamente.

Poliangeíte Microscópica

Não foram estabelecidos critérios diagnósticos, sendo considerada quando não há presença de nódulos ou granulomas pulmonares, nem a presença de asma e eosinofilia periférica. Costuma ocorrer em associação ao ANCAp.

Diagnóstico Laboratorial das Vasculites de Pequenos Vasos

A imunofluorescência indireta (IFI) e o ELISA são as duas técnicas mais utilizadas, sendo que a combinação de ambas é o padrão-ouro.

O uso da IFI e ELISA na granulomatose de Wegener leva a uma especificidade de 99% e sensibilidade de 67%. Quando utilizada em pacientes com baixa probabilidade pré-teste, possui um valor preditivo negativo de 99%, e quando usado em pacientes de alta suspeição clínica, possui um valor preditivo positivo de 95%.

O ANCA com padrão citoplasmático (ANCAc) tem maior especificidade para a proteinase 3 e o padrão perinuclear tem maior especificidade para a mieloperoxidase. A frequência do ANCA nas diversas vasculites pode ser vista na Tabela 2.

Tabela 2: Frequência (%) de ANCA em vasculites de pequenos vasos

PR3/cANCA

MPO/ANCAp

ANCA negativo

Granulomatose de Wegener

70

25

5

Poliangeíte microscópica

40

50

10

Síndrome de Churg-Strauss

10

60

30

Vasculite restrita ao rim

20

70

10

Glomerulonefrite por Imunocomplexos

Compreende várias doenças como GN pós-estreptocócica, lúpus eritematoso sistêmico, púrpura de Henoch-Schölein, crioglobulinemia e endocardite infecciosa. A pesquisa deve ser individualizada para cada etiologia, de acordo com os resultados do rastreamento inicial.

Na biópsia renal, o padrão mais comumente encontrado é o depósito granular de imunoglobulinas, conforme comentado nos capítulos específicos dessas doenças (Glomerulonefrites agudas e Nefrite lúpica).

TRATAMENTO

O tratamento das vasculites divide-se em duas fases: a primeira de indução da remissão e a segunda de manutenção da indução.

A indução da remissão deve ser feita inicialmente com pulso de metilprednisolona na dose de 7 a 15 mg/kg/dia, no máximo com 1 g/dia, por 3 dias, mantendo-se depois prednisona 1 mg/kg via oral. Essa dose deve ser mantida por pelo menos 1 mês, com redução gradativa, mantendo pelo menos uma dose de 10 mg/dia durante a fase de remissão.

A ciclofosfamida deve ser associada ao tratamento por via oral (2 mg/kg/dia) ou endovenosa (0,5 a 0,75 mg/m2/mês). Meta-análise realizada com 10 estudos não randomizados e três estudos randomizados mostrou benefício do uso da ciclofosfamida endovenosa sobre a oral, devido a menos efeitos colaterais e menor dose cumulativa total e mesma efetividade final.

O estudo CYCLOPS é o maior estudo randomizado entre ciclofosfamida VO versus IV. Seus resultados parciais com 140 pacientes mostra que não houve diferenças na efetividade, na presença de efeitos adversos graves, nem no número de mortes entre os grupos. Dessa forma, o uso da ciclofosfamida IV é preferido devido à menor dose cumulativa e certeza da adesão do paciente ao tratamento.

As indicações para plasmaférese na indução são:

pacientes com síndrome de Goodpasture;

presença de hemorragia pulmonar na apresentação;

pacientes com creatinina > 5,8 mg/dL ou nos quais seja necessário realizar diálise na apresentação.

Prednisona de forma isolada e metotrexato não devem ser utilizados para vasculites com perda de função renal.

Para a fase de manutenção, a azatioprina na dose de 2 mg/kg, com duração do tratamento de 12 a 18 meses, mostrou efetividade semelhante à da ciclofosfamida, com mesmo número de recidivas (cerca de 15%) e menor toxicidade.

Micofenolato mofetil (2 g/dia) tem menor nível de evidência no período de manutenção, com 2 estudos prospectivos não randomizados, o primeiro com 11 pacientes, mantendo remissão em 14 pacientes por 15 meses e o segundo estudo com 20 pacientes, porém com recidiva em 6 doentes. Estudo retrospectivo com 29 pacientes mostrou recidiva da doença em 14 deles, após 15 meses. Está em andamento um estudo (IMPROVE) randomizado azatioprina versus MMF.

Na doença refratária, diversas terapêuticas experimentais vêm sendo testadas, porém com número pequeno de pacientes e com estudos não randomizados.

Micofenolato mofetil: usado em 32 pacientes com contraindicação à ciclofosfamida, induziu remissão completa em 78% e parcial em 19%, com recidiva de 60% em 12 meses.

Rituximabe: 5 ensaios clínicos não randomizados mostraram, em um total de 46 pacientes, 91% de remissão em 6 meses. Quatro outros estudos estão em andamento com essa medicação no momento.

Imunoglobulina IV, ATG, 15-deoxipergualina: têm resultados de estudos pequenos, a grande parte deles não randomizados, sendo pouco utilizados na prática clínica.

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