Bioquímica Clínica On Line

2 de agosto de 2010

Síndrome de Gilbert

Filed under: Hepatologia — Admin @ 2:01

A bilirrubina é um produto da degradação do heme, e parte dela sofre processo de glucuronização no fígado, através da ação da enzima UDP-glucuronil-transferase. A bilirrubina glucuronizada é conhecida também por bilirrubina conjugada ou direta; a bilirrubina que não sofre este processo é também conhecida como bilirrubina indireta. Normalmente, os níveis de bilirrubinas totais não excedem 1,3 mg/dL.

A síndrome descrita por Gilbert et al., em 1906, caracteriza-se por hiperbilirrubinemia discreta, de caráter familiar, na ausência de hemólise ou doença hepática. Geralmente, os níveis de bilirrubinas totais estão abaixo de 3 mg/dL, às custas predominantemente de bilirrubina indireta. A síndrome de Gilbert é bastante prevalente, com relatos de até 12% de indivíduos acometidos em população geral. Sem dúvida é a causa mais freqüente de hiperbilirrubinemia indireta.

Clinicamente, freqüentemente persiste sem diagnóstico até a adolescência ou idade adulta. O diagnóstico é mais freqüentemente feito em indivíduos do sexo masculino, embora a síndrome não esteja ligada ao sexo4. Entretanto, indivíduos do sexo masculino apresentam um maior “turnover” de bilirrubinas, o que faz com que a síndrome se manifeste clinicamente com maior freqüência nestes indivíduos. Como os níveis de bilirrubinas nestes pacientes em geral estão abaixo de 3 mg/dL, a icterícia não é clinicamente perceptível. Por ser às custas de bilirrubina indireta, também não há o aparecimento de colúria. Entretanto, eventos como o aparecimento de uma infecção ou jejum (ou restrição calórica significativa)1 podem provocar aumento pronunciado de bilirrubinas em portadores da síndrome, precipitando o quadro. Não há alteração de enzimas hepáticas e a função hepática é normal, bem como o aspecto histológico. Apesar de benigna, a síndrome de Gilbert não raro é causa de apreensão para o paciente (que freqüentemente se percebe ictérico) e para o médico (pela necessidade de diagnóstico diferencial com outras entidades clínicas que podem requerer tratamento).

Mecanismos

Indivíduos acometidos pela síndrome apresentam uma redução da glucuronização de bilirrubinas (que parece estar reduzida em 30-50%)2, 3 por uma redução da atividade da enzima UDP-glucuronil-transferase.

A redução da atividade da enzima ocorre pela presença de homozigose de polimorfismo da região promotora do gene UGT1A1, que transcreve a UDP-glucuronil transferase. Este polimorfismo se caracteriza por uma variante TA-TAA com 2 nucleotídeos a mais: a seqüência A(TA)6 TAA passa a ser A(TA)7TAA. Indivíduos homozigotos (7/7, portanto) podem ser portadores da síndrome. É importante ressaltar que eventualmente indivíduos sem a síndrome podem ter a mutação, o que demonstra que outros fatores, além do genético, devem estar implicados em sua expressão clínica6. Estudos com heterozigotos (6/7) demonstram que estes indivíduos tendem a apresentar atividade da enzima3 e níveis de bilirrubinas5intermediários quando comparados ao grupo que não apresenta o polimorfismo (6/6).

Diagnóstico

Atualmente, o diagnóstico da síndrome de Gilbert baseia-se no quadro clínico sugestivo (quadros de icterícia frente a infecções e jejum), sem colúria, às custas de bilirrubina indireta, sem evidências de hemólise ou alteração de enzimas hepáticas. A prova de restrição calórica é também utilizada para o diagnóstico, apesar de não ser considerado método com especificidade adequada. Possivelmente, isto ocorre pela presença de heterozigotos (6/7) nestas amostras1, causando certa sobreposição de resultados.

A prova de restrição calórica se baseia no conhecimento, já citado, de que indivíduos com a síndrome de Gilbert apresentam elevação significativa da bilirrubina indireta quando submetidos a jejum. Para a realização da prova, faz-se uma determinação de bilirrubinas, em jejum, e submete-se o paciente a significativa redução calórica (400kcal/24h). Faz-se nova determinação de bilirrubinas na manhã do dia seguinte. Consideram-se sugestivas de síndrome de Gilbert elevações de bilirrubinas iguais ou superiores a 50%.

A detecção da mutação pode não ser conclusiva, como já citado, já que indivíduos com a mutação podem não expressar a síndrome.

Diagnóstico diferencial

  • Quadros hemolíticos
  • Síndrome de Crigler-Najjar tipo II (síndrome bem mais rara, em que também ocorre redução da atividade da enzima UDP-glucuronil transferase, usualmente abaixo de 10%, com bilirrubinas variando entre 10-20mg/dL).

    Evolução

    É possível que o conhecimento da síndrome seja útil para o melhor conhecimento da farmacocinética de drogas cuja metabolização depende de glucuronização, como é o caso de alguns anti-convulsivantes, inibidores da transcriptase reversa e paracetamol5.

    O prognóstico destes indivíduos é excelente, não sendo descritos maior morbidade, mortalidade ou patologias associadas à síndrome.

    Referências bibliográficas

    1. Ishihara, T. et al. – Genetic basis of fasting hyperbilirrubinemia – Gastroenterology 116:1272-8, 1999.
    2. Sampietro, M. & Iolascon, A. – Molecular pathology of Crigler-Najjar type I and II and Gilbert’s syndromes – Haematologica 84:150-7, 1999.
    3. Raijmakers, M. et al. – Association of human liver bilirubin UDP-glucuronyltransferase activity with a polymorfism in the promoter region of the UGT1A1 gene – J. Hepatology 33:348-51, 2000.
    4. Morsche, R. et al. – Polymorphism in the promoter region of the bilirubin UDP-glucuronosyltransferase (Gilbert’s syndrome) in healthy Dutch subjects – Hepatology 33:765, 2001.
    5. Borlak, J et al – Molecular diagnosis of a familial nonhemolytic hyperbilirubinemia (Gilbert’s syndrome) in healthy subjects – Hepatology 32:792-5, 2000.
    6.
    Pirulli, D et al. – Rapid method for detection of extra (TA) in the promoter of the bilirubin-UDP-glucuronosyl transferase ! gene associated with Gilbert Syndrome – Clin. Chem.46:129-131, 2000

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