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19 de maio de 2012

Síndrome Nefrótica

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INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES

Proteinúria nefrótica é a perda de proteínas pela urina em um valor superior a 3,5 g/1,73 m2/24 h. A síndrome nefrótica acontece quando há proteinúria nefrótica associada a graus variáveis de hipoalbuminemia, edema e dislipidemia (achado não obrigatório). Esta situação também pode se correlacionar com aumento no risco de infecções e tromboses. Quando há hematúria ou hipertensão associadas ao quadro renal, há evidências de glomerulonefrite. À associação de síndrome nefrótica + glomerulonefrite dá-se o nome de síndrome nefrítica-nefrótica.

A síndrome nefrótica pode ocorrer em função de doença sistêmica ou pode ser a manifestação de doença primária renal. Sua ocorrência traduz a presença de glomerulopatia, uma vez que a presença de proteinúria nefrótica é praticamente patognomônica de doença glomerular (raramente doenças túbulo-intersticiais podem cursar com proteinúria de maior monta). A biópsia renal está indicada na quase totalidade das síndromes nefróticas primárias em adultos e na maioria das síndromes nefróticas secundárias.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

A síndrome nefrótica pode ser secundária a diversas doenças sistêmicas, como doenças de depósito (p.ex., amiloidose), metabólicas (p.ex., nefropatia diabética), autoimunes (p.ex., lúpus eritematoso sistêmico – LES), infecções bacterianas ou virais, drogas e tumores sólidos ou hematopoiéticos. Pode, ainda, ser primária, como manifestação de doença puramente renal (Tabela 1). As formas primárias podem ser idiopáticas ou associadas a defeitos genéticos em proteínas da barreira de filtração glomerular.

Em adultos, cerca de 30% das síndromes nefróticas estão associadas a doenças sistêmicas, principalmente diabetes mellitus (DM), amiloidose e LES.

Tabela 1: Causas primárias e secundárias de síndrome nefrótica.

Síndrome nefrótica primária

Síndrome nefrótica secundária

Doença de lesões mínimas

Diabetes mellitus

Glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF)

Lúpus eritematoso sistêmico (LES)

Glomerulopatia membranosa

HIV, hepatite B e hepatite C

Glomerulonefrite membranoproliferativa (manifestação de síndrome nefrítica-nefrótica)

Crioglobulinemia essencial ou secundária

Nefropatia de IgA (manifestação de síndrome nefrítica-nefrótica)

Obesidade mórbida

Glomerulonefrite fibrilar

Amiloidose hereditária ou adquirida

Doenças linfoproliferativas e mieloproliferativas

Tumores sólidos (raro)

Vasculites: doença de Goodpasture, granulamatose de Wegener, poliangeíte miscroscópica e Churg-Strauss (< 10%), arterite de Takayasu (raro)

Doenças reumatológicas: artrite reumatoide, dermatomiosite, doença mista do tecido conectivo

Doenças granulomatosas: tuberculose, hanseníase, sarcoidose

Outra infecções: associado a GNDA, malária, toxoplasmose, esquistossomose, filaríase, sífilis

Drogas: sais de ouro, penicilamina, AINH, lítio, interferon-alfa, captopril, rifampicina, exposição à sílica

Substâncias alergênicas e doença do soro

Doenças metabólicas e de depósito: Fabry, nail-patella, cistinose, mixedema, anemia falciforme

A barreira de filtração glomerular é composta pela célula endotelial do capilar glomerular (a célula que entra em contato direto com o sangue a ser filtrado), pela membrana basal do capilar, pelo podócito (célula epitelial visceral) e suas pedicelas e, mais externamente, pela célula mesangial (Figura 1). A passagem de moléculas pela barreira ocorre através das fenestras entre as células endoteliais do capilar, pela membrana basal e pelos espaços entre as pedicelas podocitárias (fenda podocitária).

Figura 1: Representação esquemática da barreira capilar glomerular.

Além da óbvia restrição à filtração pelo tamanho molecular, a barreira glomerular também é capaz de limitar a filtração por seletividade de cargas elétricas (a membrana basal é carregada negativamente). Assim, proteínas grandes (> 150 kd) são dificilmente filtradas porque não passam pelos orifícios da barreira e proteínas negativamente carregadas (mesmo que pequenas), são filtradas em pouca quantidade porque são repelidas pela membrana basal. Graças à complexidade da barreira de filtração glomerular, o rim é capaz de filtrar mais de 170 litros de sangue por dia e perder < 300 mg de proteínas em 24 horas (esta é a quantidade máxima normal de proteinúria de um indivíduo saudável).

Em grande parte das doenças que levam à síndrome nefrótica, primárias ou sistêmicas, a agressão à barreira glomerular é de natureza imunológica, por meio da ativação de cascata de complemento, deposição de imunocomplexos, infiltração do mesângio por células inflamatórias e liberação de citocinas e fatores de crescimento. Em algumas doenças, há formação de anticorpos circulantes contra estruturas proteicas glomerulares. Em todos esses casos, as alterações em membrana basal, podócito e mesângio são secundárias a uma desregulação do sistema imune, que pode ser de causa conhecida (hepatite C, HIV) ou não (lesões mínimas ou GESF primárias).

A perda de proteínas pela urina leva a um aumento na síntese de proteínas pelo fígado na tentativa de compensar a perda. No entanto, a compensaçãonão acontece, restando, portanto, hipoalbuminemia em quase todos os casos. Dessa forma, há aumento importante na produção de proteínas ligadoras de colesterol e dislipidemia (aumento significativo de LDL, VLDL e lipoproteína a, com redução de HDL, que é filtrado e perdido pela urina).

A hipoalbuminemia leva à redução da pressão oncótica dentro dos vasos, permitindo o extravasamento de fluido e retenção de líquido no espaço extravascular, com edema como sua manifestação clínica. Há ainda uma situação de maior retenção de sódio devido ao distúrbio primário renal, com consequente retenção de água e agravamento do edema. Estes mecanismos de formação do edema na síndrome nefrótica também são conhecidos como as teorias do underfill (a hipoalbuminemia como fator primário causador de edema) e de overflow (a retenção de sódio e água como mecanismos primários). Em geral, tais mecanismos coexistem, com a predominância de um ou outro a depender da doença em questão.

Apesar de a albumina ser a principal proteína excretada em quadros nefróticos, também há perda variável de diversas outras proteínas, como imunoglobulinas, complemento, fatores inibidores da coagulação (proteína C, proteína S, antitrombina III), eritropoietina, PTH, proteína ligadora de vitamina D, proteínas carreadoras de metais como ferro, zinco e cobre etc. A perda dessas proteínas está envolvida na gênese de outras complicações do quadro nefrótico, como suscetibilidade a infecções, trombofilia, anemia, desnutrição e, possivelmente, doença óssea.

Figura 2: Fisiopatologia da síndrome nefrótica.

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ACHADOS CLÍNICOS

A principal manifestação clínica da síndrome nefrótica é o edema, o qual pode progredir para anasarca e derrames cavitários. Pode haver ainda queixa de urina espumosa, expressão clínica da proteinúria importante.

Fadiga e perda de massa muscular estão comumente presentes, mas esta última deve ser sempre um sinal de alerta, principalmente em idosos, pois algumas doenças que levam à síndrome nefrótica podem estar associadas a neoplasias. Muitos pacientes referem dispneia aos esforços, provavelmente em função de derrame pleural, desnutrição, anemia e disfunção cardíaca.

Em diversas doenças, a síndrome nefrótica é acompanhada de hipertensão arterial. Com a exceção de lesões mínimas, todas as outras formas de síndrome nefrótica podem cursar com hematúria microscópica. Já a hematúria macroscópica é mais habitual na nefropatia da IgA, mas pode ocorrer em outras doenças também.

Devemos também estar atentos a dados de anamnese e exame físico que sejam sugestivos de doenças sistêmicas (infecciosas, autoimunes, tumorais), assim como pesquisar ativamente o uso prévio de medicamentos, exposição a drogas ilícitas, comportamentos de risco e epidemiologia para doenças infecciosas.

Em pacientes hipertensos, obesos e diabéticos, é sempre importante avaliar a presença de lesão em outros órgãos-alvo (p.ex., se há retinopatia coexistente). A concomitância de síndrome nefrótica e retinopatia diabética permite definir o quadro renal como nefropatia diabética (mesmo sem biópsia renal) na ausência de outros achados que levem a pensar em outras causas de glomerulopatia. Na ausência da retinopatia, deve-se estar atento a outras possíveis causas de síndrome nefrótica, apesar de saber que, mesmo assim, mais de 50% destes casos atípicos ainda apresentam a nefropatia diabética como lesão de base.

A história familiar também pode auxiliar no diagnóstico, tanto em doenças complexas, como nefropatia diabética, como em doenças monogenéticas, como Alport, GESF familiar etc.

EXAMES COMPLEMENTARES

Para estabelecer o diagnóstico de síndrome nefrótica, são necessários os seguintes exames:

análise do sedimento urinário: para avaliação de hematúria e cilindrúria;

proteinúria de 24 horas: pode-se estimá-la por meio da relação entre a proteinúria de amostra isolada sobre a creatinina urinária da mesma amostra;

dosagem de colesterol total e frações;

albumina sérica: preferencialmente por meio da eletroforese de proteínas, pois, desta forma já se avalia também a presença de pico monoclonal de gamaglobulinas, caso exista, o que levaria a pensar, por exemplo, no diagnóstico de síndrome nefrótica associada a gamopatia monoclonal, como a amiloidose ou a glomerulonefrite fibrilar.

Para que se possa estabelecer a etiologia da síndrome nefrótica, outros exames podem ser necessários:

exames de função renal: creatinina, ureia, clearance de creatinina;

exame de fundo de olho: na suspeita de nefropatia diabética, este exame é essencial;

dosagem de complemento sérico (frações C3 e C4): permite diferenciar a síndrome nefrótica em dois grandes grupos: as glomerulopatias normocomplementêmicas (doença de lesões mínimas, GESF, glomerulonefrite membranosa idiopática e as doenças de depósito, como DM, amiloidose etc.) e as glomerulopatias hipocomplementêmicas (glomerulonefrite membranoproliferativa, glomerulonefrite crioglobulinêmica e as diversas apresentações de nefrite lúpica), que consomem C3 e C4 (Tabela 2).

Tabela 2: Consumo de complemento nas principais glomerulopatias.

Normocomplementêmicas

Hipocomplementêmicas

Doença de lesões mínimas

Glomerulonefrites membranoproliferativas

GESF

Glomerulonefrite crioglobulinêmica (a apresentação é, geralmente, também uma membranoproliferativa)

Glomerulonefrite membranosa idiopática

Nefrite lúpica

Doenças de depósito (DM, amiloidose)

Glomerulonefrite difusa aguda (consumo apenas de C3)

eletroforese de proteínas no sangue e na urina, com imunofixação sérica e urinária, se houver suspeita de gamopatia monoclonal, e mielograma, se necessário: para quantificar a hipoalbuminemia e o grau de perda das imunoglobulinas, avaliar a presença de paraproteína e avaliar a função hepática;

sorologias para hepatites B, C e HIV;

autoanticorpos (FAN, anti-DNA, ANCA) na possibilidade de doença autoimune;

crioglobulinas séricas na suspeita de crioglobulinemia;

índice de seletividade (Figura 3): apesar de não ser um exame diagnóstico, pode sugerir a etiologia da síndrome (p.ex., habitualmente, a permeabilidade para imunoglobulinas é baixa em relação à de albumina na doença de lesões mínimas, enquanto o contrário ocorre em glomerulopatia membranosa). Há também trabalhos que sugerem que o índice de seletividade possa ser utilizado como um parâmetro de gravidade e resposta terapêutica na glomerulopatia membranosa.

Figura 3: Índice de seletividade (IS).

IS = [IgG] urinária X [Albumina] sérica / [IgG] sérica X [Albumina] urinária

< 10%: seletivo; > 20% não seletivo.

ultrassonografia renal: principalmente para avaliação de tamanho e ecogenicidade dos rins, além de espessura da córtex renal, informações que podem mostrar se o quadro renal tende a ser agudo ou crônico. Além disso, sabe-se que os rins de nefropatia diabética e de amiloidose, por exemplo, mesmo que crônicos e hiperecogênicos, podem ter tamanho normal. Deve-se saber, no entanto, que rins nefróticos são discretamente mais ecogênicos que rins normais.);

ecodopplercardiograma: importante em casos de HAS, DM, amiloidose etc.;

biópsia renal: é necessária na maioria dos casos de síndrome nefrótica para elucidação diagnóstica. O diagnóstico exclusivamente clínico da síndrome nefrótica em adultos determina um percentual não desprezível de erro diagnóstico e, por esse motivo, a biópsia renal tornou-se imprescindível nas abordagens diagnósticas e terapêuticas.

As principais lesões histológicas que cursam com síndrome nefrótica são:

glomerulopatia de lesões mínimas;

glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF);

glomerulopatia membranosa;

glomeruloesclerose nodular;

glomerulonefrites membranoproliferativas;

nefropatia da IgA (comumente manifestadas por síndrome nefrítica-nefrótica);

glomerulonefrite fibrilar ou imunotactoide (Tabela 3).

Tais padrões histopatológicos podem corresponder tanto a doenças primárias renais quanto a doenças sistêmicas.

Tabela 3: Principais causas das diferentes lesões histológicas na síndrome nefrótica.

Lesões mínimas

Primária: idiopática

Secundária: drogas, tumores linfoproliferativos, HIV, sífilis

GESF

Primária: idiopática; genética (mutação em nefrina, podocina etc.)

Secundária: obesidade, DM, HIV, uso de heroína, abuso de analgésicos, pielonefrite crônica

Glomerulonefrite membranosa

Primária: idiopática

Secundária: hepatites B e C, LES (classe V), infecções, drogas, doenças autoimunes, neoplasias (principalmente brônquicas, pulmonares, prostáticas e gástricas)

Glomeruloesclerose nodular

Com depósito de amiloide: amiloidose hereditária, mieloma múltiplo, infecções crônicas, artrite reumatoide

Com depósito de imunoglobulina: doença de cadeia leve, doença de cadeia pesada ou doença de cadeias leve e pesada, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenström, leucemia linfocítica crônica, gamopatia de significado indeterminado

Com depósito não imune, não amiloide: diabetes mellitus

Com depósito de crioglobulina: crioglobulinemias primária e secundária

Glomerulonefrite membranoproliferativa

Primária: idiopática

Secundária: hepatite C (com ou sem crioglobulinemia), LES (classes III e IV), esquistossomose, SHU, infecções, deficiência de complemento ou fator H, paraproteinemias

Nefropatia da IgA

Primária: idiopática

Secundária: cirrose hepática, doenças autoimunes

Glomerulopatia fibrilar ou imunotactoide

Primária: idiopática

Secundária: tumores linfoproliferativos, mieloma, gamopatia monoclonal de significado indeterminado

Em diversas doenças (como lúpus eritematoso sistêmico, hepatite B e C, doenças linfoproliferativas etc.), mais de um tipo de lesão histológica pode ocorrer. O padrão de agressão histológica é que melhor informa sobre o prognóstico renal e o tipo de tratamento a ser empregado.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

São diversas as causas possíveis de síndrome nefrótica, sendo que as formas mais comuns de síndrome nefrótica idiopática são a doença de lesões mínimas em crianças, a glomerulopatia membranosa (principalmente na faixa etária dos 40 anos) e a glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) em adultos jovens. Dentre as causas secundárias, deve-se dar destaque, por conta da prevalência das doenças na população, à nefropatia diabética, à nefropatia associada a VHC e VHB, à nefropatia lúpica, à amiloidose e às vasculites sistêmicas e renais.

Dependendo do quadro clínico apresentado pelo paciente e de sua idade, há alguns tipos mais comuns de etiologia que devem ser considerados (Tabela 4).

Tabela 4: Dados de anamnese e exame físico sugestivos da causa da síndrome nefrótica.

Manifestações

Possibilidades diagnósticas prováveis

Síndrome nefrótica em criança

Lesões mínimas; GESF

Síndrome nefrótica em adulto jovem (função renal normal)

GESF; lesões mínimas; glomerulopatia membranosa; nefropatia da IgA

Síndrome nefrótica em adulto jovem + perda de função renal

GESF (forma colapsante); nefropatia de IgA; glomerulonefrite membranoproliferativa; glomerulopatia membranosa

Síndrome nefrótica em adulto jovem associada à hematúria macroscópica

Nefropatia de IgA

Síndrome nefrótica em sexo feminino

LES (atentar a sintomas e sinais típicos da doença, como artrites, artralgias, rash, alopecia, serosite, febre)

Síndrome nefrótica em idoso associada à perda variável de função renal

Glomerulopatias membranosa, membranoproliferativa, amiloidose, doença de cadeia leve ou pesada, fibrilar. Investigar exaustivamente causas secundárias como DM, paraproteinemia, doenças tumorais etc.

Síndrome nefrótica em idoso com função renal normal

Lesões mínimas (investigar doença tumoral e medicamentos)

Artralgias e púrpura em criança

Púrpura de Henoch-Schönlein

Artralgias e púrpura em adulto jovem

LES, crioglobulinemia primária ou secundária (hepatite C), raramente púrpura de Henoch-Schönlein

Artralgias e púrpura em idoso

Vasculites, crioglobulinemia

Linfonodomegalia

Síndrome nefrótica associada a doenças linfoproliferativas, micobacterioses, LES

Hepatoesplenomegalia

Síndrome nefrótica associada a doenças linfoproliferativas, esquistostossomose, hepatites B e C

Hipotensão postural (em euvolemia)

Nefropatia diabética; amiloidose

Retinopatia diabética

Nefropatia diabética

Insuficiência cardíaca

DM, HAS, doenças de depósito (amiloidose, doença de Fabry)

Medicamentos

Lesões mínimas: AINH, interferon, lítio, rifampicina, sais de ouro, metimazol

GESF: analgésicos

Membranosa: mercúrio, D-penicilamida, sais de ouro, captopril, AINH

A seguir, serão detalhadas as alterações clínicas, laboratoriais e histopatológicas habituais nas diversas formas de glomerulopatias que cursam com síndrome nefrótica:

Lesões Mínimas

Acomete principalmente crianças e jovens, com pico de incidência entre 2 e 6 anos de idade. Nessa faixa etária, é responsável por 80 a 90% das síndromes nefróticas, motivo pelo qual, na população pediátrica, a biópsia renal é feita apenas nos casos córtico-dependentes ou resistentes. Em adolescentes, é a segunda causa de síndrome nefrótica e, na população adulta, responde por apenas 20% dos casos. Entretanto, apresenta um segundo pico de incidência após a 6ª década de vida, tanto em sua forma idiopática, como em associação a doenças linfoproliferativas.

Sua apresentação clínica é a de uma síndrome nefrótica franca, com a presença de anasarca, complicações infecciosas (principalmente pneumonias e peritonites) e trombóticas. Raramente, pode haver hematúria. A hipertensão arterial também não é habitual, mas pode estar presente em até 30% dos casos, principalmente em adultos jovens. Não é rara a ocorrência de necrose tubular aguda em pacientes portadores de doença de lesões mínimas, em decorrência da hipovolemia que alguns pacientes com hipoalbuminemia mais grave apresentam. A doença não cursa com depósito renal de imunocomplexos e o complemento sérico é normal.

A biópsia renal mostra a ausência de alterações histológicas à microscopia ótica (daí o nome da doença), com imunofluorescência negativa. A região túbulo-intersticial também não costuma mostrar alterações, à exceção dos casos nos quais há sinais de necrose tubular. Quando há sinais de fibrose túbulo-intersticial, devemos considerar a possibilidade de GESF, uma vez que a lesão típica desta glomerulopatia é focal e pode não estar representada na biópsia nas fases iniciais da doença. À microscopia eletrônica, nota-se apagamento e fusão podocitária, alteração que não é patognomônica de lesões mínimas (Figura 4).

Figura 4: Microscopia eletrônica de biópsia renal de paciente com lesões mínimas: as setas indicam a fusão total de pedicelas.

Cortesia do Dr. Leonardo Testagrossa – HCFMUSP-2005.

A síndrome nefrótica pode regredir espontaneamente em até 30 a 50% dos casos, mas o tratamento é realizado sempre que há proteinúria nefrótica, dada a taxa elevada de complicações infecciosas e trombóticas.

Glomeruloescrelose segmentar e focal (GESF)

Doença predominante no adulto jovem, é responsável por até 20% das causas de síndrome nefrótica em adulto. Em 10 a 30% dos pacientes, nota-se apenas a presença de proteinúria não nefrótica, associada ou não a perda de função renal e hipertensão. Diferentemente da doença de lesões mínimas, a remissão espontânea é rara e pode haver perda definitiva de função renal em 30 a 55% dos casos após 10 anos.

A GESF secundária pode ocorrer em uma série de situações clínicas, sendo a hiperfiltração glomerular um denominador comum: diabetes mellitus, hipertensão arterial, hipoplasia renal, rim único congênito, nefropatia de refluxo vesicoureteral, em doador de transplante renal etc. Há ainda um subtipo particular de GESF secundária, que é a forma colapsante, encontrada sobretudo em pacientes HIV positivos, com a característica de ter uma apresentação de perda rápida de função renal.

A biópsia renal de pacientes com GESF revela a presença de lesões escleróticas focais (não acometem todos os glomérulos) e segmentares (não acometem todo o glomérulo), como exemplificado na Figura 5. A imunofluorescência revela caracteristicamente a presença de C3 e IgM, possivelmente em decorrência de trapping, inespecífico. A microscopia eletrônica revela alterações podocitárias muito semelhantes àquelas encontradas na doença de lesões mínimas.

Figura 5: Microscopia óptica de biópsia renal de paciente com GESF: a área tracejada evidencia esclerose segmentar (de parte) do glomérulo.

Cortesia do Dr. Leonardo Testagrossa – HCFMUSP-2005.

Glomerulonefrite Membranosa

Este tipo de glomerulonefrite é caracterizado pelo depósito de imunocomplexos no espaço subepitelial do capilar glomerular e pode ocorrer em associação a um grande número de condições clínicas (Tabela 5).

Tabela 5: Etiologias da glomerulonefrite membranosa.

Idiopática

Secundária

Doenças autoimunes

LES e mais raramente artrite reumatoide, Sjöegren, cirrose biliar 1º, penfigoide bolhoso etc.

Infecções

Hepatites B e C, tuberculose, hanseníase, filaríase, esquistossomose

Drogas

Penicilamina, ouro, anti-inflamatório não hormonal

Outros

Tumores sólidos (principalmente brônquicos, pulmonares, prostáticos e gástricos) e linfoproliferativos, sarcoidose, anemia falciforme (raro) etc.

O fato de a doença ser desencadeada por diversas infecções virais e por algumas drogas, assim como a presença de imunocomplexos na biópsia, sugerem que a doença seja de natureza imunológica. Os achados histopatológicos consistem inicialmente de deposição de imunocomplexos subepiteliais, melhor visualizados à microscopia eletrônica, com microscopia óptica praticalmente normal. Na segunda fase, notam-se espículas e espessamento da membrana basal (daí o nome da doença), facilmente visualizáveis à microscopia óptica (Figura 6). Conforme há agravamento da lesão em membrana basal e intensificação dos depósitos epiteliais, nota-se o terceiro grau de lesão histológica, caracterizado por espessamento exuberante da membrana basal, gerando o aspecto “em trilho de trem”. Os achados de imunofluorescência são variáveis, a depender da etiologia da nefrite. Assim, a forma idiopática cursa com depósitos de IgG e C3. A presença de imunoflourescência mais rica, com depósitos de IgA e IgM, além de IgG e C3, sugere o diagnóstico de glomerulonefrite membranosa lúpica.

Figura 6: Achados histopatológicos da glomerulonefrite membranosa (microscopia óptica).

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Cortesia do Dr. Leonardo Testagrossa – HCFMUSP-2005.

Em crianças, ocorre até 50% de remissão espontânea da nefrite. Mesmo em adultos, até 50% dos pacientes apresenta remissão espontânea completa e parcial, com um prognóstico renal excelente. São considerados fatores de risco de má evolução clínica: proteinúria > 8 g/dia persistente, persistência de quadro nefrótico, sexo masculino, idade, presença de hipertensão arterial e biópsia renal já com achados de esclerose glomerular e fibrose túbulo-intersticial. Há autores que sugerem que o índice de seletividade, assim como a dosagem de proteínas tubulares e frações de complemento da urina e a intensidade de deposição de C3 à biópsia renal, também possam ser utilizados como parâmetros de gravidade.

Glomerulonefrite Membranoproliferativa

A glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) também consiste num padrão de resposta histológica renal comum a uma série de doenças clínicas. Assim, pode ser considerada uma síndrome clínica, que requer uma investigação etiológica cuidadosa. A diferenciação entre GNMP tipos 1, 2 e 3 se dá principalmente por achados anatomopatológicos. A Tabela 6 mostra a classificação e diversas etiologias relacionadas à GNMP.

Tabela 6: Etiologias da glomerulonefrite membranoproliferativa.

Tipo

Etiologias

GNMP tipo 1 (a mais comum): mediada por imunocomplexos – ativação da via clássica do complemento e consumo de C3 e C4

Com crioglobulinemia

Hepatites B e C, LES, endocardite, doenças linfoproliferativas

Sem crioglobulinemia

Hepatites B e C, HIV, endocardite, infecção de shunt, deficiência congênita de complemento (LES-like), cirrose hepática, tumores sólidos e doenças linfoproliferativas, SHU

GNMP tipos 2: ativação da via alternativa do complemento e consumo apenas de C3

Presença de fator nefrítico, um autoanticorpo que se liga à C3-convertase da via alternativa e degrada C3 continuamente

GNMP tipo 3: hipocomplementemia é infrequente (quando presente, C4 é normal)

Fator nefrítico ausente

A doença pode se manifestar de diversas formas, variando desde quadros de hematúria e proteinúria isoladas, até glomerulonefrite aguda e síndrome nefrótica franca. Esta última corresponde a 30 a 40% dos casos de GNMP. Sintomas sistêmicos, como artralgias, púrpura, neuropatia e vasculites, podem ocorrer quando há presença de crioglobulinas, principalmente se em título elevado.

Laboratorialmente, além dos achados renais de hematúria, proteinúria, hipertensão (até 80% dos casos) e perda variável de função renal, há consumo de complemento. Na doença crioglobulinêmica, nota-se hipocomplementemia grave, às custas de C4. Exames como sorologias para hepatites C e B, HIV, pesquisa de crioglobulinas, fator antinúcleo e fator reumatoide fazem parte da avaliação etiológica na GNMP. Exames específicos para avaliar presença de Schistossoma mansoni, deficiência de alfa-1-antitripsina ou outras causas raras de hepatopatia, fator nefrítico, deficiência de fator H ou sinais de microangiopatia trombótica devem ser solicitados quando clinicamente pertinentes.

Histologicamente, a GNMP tipo 1 caracteriza-se por hipercelularidade mesangial, muitas vezes acompanhada de infiltração leucocitária, proliferação e espessamento da matriz mesangial, gerando posteriormente aspecto nodular. Na coloração da prata, torna-se nítido o aspecto que dá nome à doença: desdobramento da membrana basal, causado por depósito de imunocomplexos e de matriz, formando um duplo contorno (“trilho de bonde”) (Figura 7). A imunofluorescência na GNMP tipos 1 e 3 é variável, usualmente positiva para IgG, IgM e C3. Na GNMP tipo 2, a IF costuma ser positiva apenas para C3, dado que ajuda no diagnóstico desta entidade. A nefrite crioglobulinêmica também pode ser identificada histologicamente por meio de técnicas de imuno-histoquímica para crioglobulinas.

Figura 7: Achados histopatológicos em microscopia óptica da GNMP.

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Cortesia do Dr. Leonardo Testagrossa – HCFMUSP-2005.

O prognóstico renal na GNMP não é bom, com até 50% dos pacientes evoluindo para doença renal crônica (DRC) terminal no período de 5 a 10 anos. Como em outras glomerulopatias, são considerados fatores de risco para progressão: idade, proteinúria nefrótica, elevação de creatinina, biópsia renal contendo crescentes ou fibrose túbulo-intersticial.

Glomeruloesclerose Nodular

A glomeruloesclerose nodular também compreende uma alteração histopatológica comum a uma série de doenças. Este tipo de glomerulopatia pode ser dividido em dois grandes grupos, caracterizados por depósitos não imunes ou imunes (Tabela 7).

Tabela 7: Subtipos de glomeruloesclerose nodular – características dos depósitos.

Depósitos não imunes

Depósitos imunes

Nefropatia diabética

Glomerulonefrite crioglobulinêmica

Amiloidose

Doença de cadeia leve

Doenças genéticas de depósito

Doença de cadeia pesada

Doença de cadeias leve e pesada

Amiloidose

Ocorre por deposição extracelular de material proteico em função do excesso de precursores proteicos circulantes (quer por produção excessiva, quer por não eliminação daquela substância). O amiloide é composto por estes precursores e também por glicosaminoglicanos, proteoglicanos e SAP (amyloid-P component). No rim, nota-se depósito em matriz mesangial, membrana basal e até mesmo em vasos. Com a progressão da doença, o glomérulo assume um aspecto lobulado, evoluindo posteriormente para esclerose. A coloração de vermelho-Congo permite a confirmação diagnóstica, diferenciando a amiloidose renal de outras doenças de depósito. A imunofluorescência pode confirmar a presença de cadeia leve (em casos de amiloidose AL), assim como a natureza imuno-histoquímica do amiloide.

Tabela 8: Tipos de amiloidose que mais comumente acometem o rim.

Tipo de amiloide

Etiologia

Acometimento

AL

Mieloma múltiplo (10%), macroglobulinemia de Waldenström, outras doenças linfoproliferativas

Sistêmico

AA

Artrite reumatoide, febre do Mediterrâneo, osteomielite e outras infecções crônicas

Sistêmico

Transtirretina

Polineuropatia amiloide familiar, amiloidose senil

Sistema nervoso, rins, coração, tireoide

Clinicamente, a doença pode ser exclusivamente renal ou, mais comumente, vir acometida por outros sistemas. Assim, a amiloidose pode gerar insuficiência cardíaca, neuropatia periférica e autonômica (é bastante característica a hipotensão postural), perda ponderal, macroglossia, alterações dermatológicas, púrpura, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, anemia, hipotireoidismo, degeneração articular e miopatia. Além de síndrome nefrótica, a doença pode manifestar-se apenas como proteinúria não nefrótica, acompanhada de perda variável de função renal. O prognóstico renal é reservado e a mortalidade chega a 40% em 3 anos. O tratamento é direcionado fundamentalmente à doença de base, com uso de corticoide em dose elevada e agentes alquilantes. Apesar do tratamento, o prognóstico renal e do paciente nas diferentes formas de amiloidose não é bom.

Glomerulonefrites de Cadeia Leve, de Cadeia Pesada ou Mista

São formas raras de glomerulopatias, caracterizadas pela deposição renal de cadeias de imunoglobulina monoclonal, gerando hipercelularidade mesangial, expansão importante de matriz, esclerose glomerular e atrofia túbulo-intersticial. A coloração de vermelho-Congo é negativa e a imuno-histoquímica identifica os depósitos imunes. O prognóstico renal é ruim e o tratamento é dirigido contra a doença de base.

Nefropatia Diabética

É uma das principais causas de síndrome nefrótica em todo o mundo. Inicialmente, nota-se apenas hiperfiltração glomerular, lesão sem alteração anatomopatológica e de caráter reversível. De 10 a 15 anos após o início da doença, entre 30 e 50% dos pacientes passam a apresentar microalbuminúria persistente (definida como microalbuminúria positiva em 3 amostras em dias diferentes). Apesar da maioria dos pacientes já apresentar alterações histológicas nessa fase, ainda há grande variabilidade na taxa de progressão para DRC terminal. Um percentual grande de pacientes (entre 50 e 60%) apresentam reversão da microalbuminúria, provavelmente associado a efeito de tratamento e controle de fatores de risco. No entanto, muitos pacientes progridem para as formas mais avançadas da doença, caracterizadas por macroalbuminúria e síndrome nefrótica. Essas fases são marcadas por perda mais acelerada de filtração glomerular e morbimortalidade cardiovascular.

Histologicamente, nota-se rim praticamente normal, com espessamento da membrana basal à microscopia eletrônica. Posteriormente, a lesão evolui com hipercelularidade mesangial e expansão de matriz que, quando mais intensa, dá ao glomérulo o aspecto lobulado da glomeruloesclerose nodular (lesão de Kimmestiel-Wilson) (Figura 8). A imunofluorescência é negativa. A região túbulo-intersticial mostra sinais de fibrose, alteração que guarda correlação estreita com o grau de insuficiência renal.

Figura 8: Microscopia óptica de nefropatia diabética avançada: note os nódulos glomerulares acelulares na coloração de hematoxilina-eosina (figura maior), que se impregnam pela prata (no detalhe).

A biópsia renal não é necessária quando há indícios claros de nefropatia diabética. Por outro lado, se o diagnóstico clínico/laboratorial for duvidoso, a biópsia deve ser feita. Dada a prevalência de diabetes mellitus na população adulta, a simples associação entre síndrome nefrótica e diabetes não é suficiente para determinar o diagnóstico de nefropatia diabética. O paciente deve passar por avaliação etiológica, o que inclui sorologias para hepatites B e C e HIV, pesquisa de paraproteínas, dosagem de complemento sérico, ultrassonografia renal de preferência com Doppler, entre outros. São considerados quadros atípicos de nefropatia diabética: história de diabetes mellitus inferior a 5 anos, principalmente se houver ausência ou pouca evidência de lesão em órgãos-alvo; ausência de retinopatia diabética; presença de hematúria ou sinais indicativos de outras glomerulopatias.

Glomerulonefrite Imunotactoide/Fibrilar

Essa causa rara de síndrome nefrótica não deve ser esquecida no diagnóstico diferencial. Doença mais comum em idosos, costuma ser acompanhada por hipertensão arterial e perda de função renal. Pode ocorrer em sua forma idiopática ou ser secundária a doenças linfoproliferativas, hepatite C, crioglobulinemia primária ou secundária, doenças autoimunes ou doenças genéticas mais raras.

A doença caracteriza-se pela deposição de material fibrilar/microtubular não amiloide, visível à microscopia eletrônica. À microscopia óptica, diversas apresentações podem ocorrer, como glomerulonefrite membranoproliferativa, proliferativa mesangial, glomerulopatia membranosa ou glomeruloesclerose nodular. Nota-se presença de material eosinofílico, PAS positivo, vermelho-Congo negativo em mesângio, na membrana basal glomerular e em regiões subepitelial e subendotelial. Crescentes podem ocorrer em até 30% dos casos. A imunofluorescência costuma ser positiva para IgG e C3, mas não é raro a presença de positividade para IgM, IgA, cadeias leves (? e ?) e até mesmo C1q. Existe ainda muita discussão na literatura se o depósito de imunotactoide (mais raro, microtúbulos com tamanho superior a 30 nM, com arranjo paralelo, organizado, paredes espessas e de aspecto “oco”) e de fibrilas (tamanho inferior a 30 nM, arranjo aleatório e sem luz) devem ser classificados como a mesma doença, ou como duas entidades nosológicas distintas. Clinicamente, frente ao diagnóstico de glomerulopatia fibrilar ou imunotactoide, o mais importante para o clínico é avaliar rigorosamente o paciente quanto à possibilidade de doenças associadas, sobretudo doenças linfoproliferativas e hepatite C.

Nefropatia de IgA

A síndrome nefrótica não é a forma clínica mais comum de apresentação da nefropatia de IgA, correspondendo a apenas 5 a 10% dos casos. No entanto, quando presente, está associada a prognóstico renal ruim e deve ser tratada.

Vasculites Sistêmicas e Renais

Habitualmente, as vasculites manifestam-se no rim por meio de quadros de glomerulonefrites agudas. A proteinúria nefrótica pode ocorrer, mas costuma ser acompanhada por hematúria e perda variável de função renal.

TRATAMENTO

Qualquer que seja a origem da síndrome nefrótica, é possível adotar uma série de medidas clínicas que contribuem para a redução da proteinúria e para melhor conservação cardiovascular e renal do paciente.

Medidas gerais clínicas e antiproteinúricas:

controle rigoroso da pressão arterial, sobrepeso, glicemia, dislipidemia e hiperuricemia;

uso cauteloso de diuréticos se anasarca intensa;

inibidor de enzima de conversão da angiotensina II (iECA), associado ou não a bloqueador de receptor AT1 da angiotensina II (BRA).

Em grande parte das causas de síndrome nefrótica, deve-se instituir terapia imunossupressora como parte do tratamento. Assim sendo, alguns cuidados são necessários antes de iniciar a terapia. O uso crônico de corticoides pode levar a aumento da pressão arterial, ganho de peso e aumento de glicemia. Ao se instituir tratamento com tal classe de medicação, é preciso estar atento para o controle dessas variáveis, assim como para a identificação e o tratamento de eventuais verminoses (há vários relatos de caso de estrongiloidíase disseminada, bem como poli-infestação por outros vermes, problema particularmente preocupante na população pediátrica de países em desenvolvimento). Deve-se, ainda, atentar para o risco aumentado de sangramento digestivo com o uso de corticoides, sendo indicada a introdução de medicação gastroprotetora ao início do tratamento. Outros cuidados importantes em pacientes em corticoterapia são a avaliação de osteoporose e a introdução das medidas preventivas pertinentes.

A ciclosporina (CsA) é uma droga imunossupressora muito usada no tratamento de algumas doenças que cursam com síndrome nefrótica. No entanto, ela pode levar a um quadro de nefrotoxicidade importante, caracterizada histologicamente por fibrose em faixas à biópsia renal e perda crônica da função renal. Dessa forma, sempre que for usada, deve ter o seu nível sérico monitorado mensalmente (objetivo: 80 a 150 ng/mL), procurando-se não utilizá-la por mais de 1 ano. Se o tratamento com CsA durar mais de 24 meses, os cuidados com a nefrotoxicidade devem ser redobrados.

O tratamento específico para as diversas causas de síndrome nefrótica encontra-se resumido na Tabela 9.

Tabela 9: Tratamento das principais causas de síndrome nefrótica.

Doença de lesões mínimas

Prednisona ou prednisolona 1 mg/kg/dia (ou 2 mg/kg em dias alternados), dose máxima de 80 mg. A dose inicial deve ser mantida por 4 semanas após a remissão da proteinúria, quando inicia-se redução gradual da droga (redução progressiva, de até 20 mg/mês, até a retirada), completando um período total de 2 a 4 meses de corticoterapia

Se recidiva (até 2): podem ser novamente tratados com o mesmo esquema de corticoide

Se recidivas muito frequentes ou córtico-dependentes: ciclosporina 3,5 mg/kg/dia, divididos em 2 doses, por 6 a 12 meses, ou agentes alquilantes (ciclofosfamida 2 mg/kg/dia por 8 a 12 semanas)

GESF

Se proteinúria não nefrótica: o tratamento limita-se às medidas gerais antiproteinúricas

Imunossupressão apenas se Cr < 2,0 ou clearance > 30 mL/min

Se síndrome nefrótica franca: prednisona ou prednisolona 1 mg/kg/dia (dose máxima de 80 mg) – tratamento com dose plena até o 4º mês (redução progressiva nos 4 meses seguintes)

Se córtico-dependentes ou recidiva: ciclosporina 3,5 mg/kg/dia por 6 a 12 meses ou ciclofosfamida 2 mg/kg/dia + prednisona 0,5 mg/kg/dia por 8 a 12 semanas

Se não-responsivos a corticoide: ciclosporina 3,5 mg/kg/dia por 6 meses a 1 ano

Glomerulopatia membranosa idiopática – O uso isolado de corticoide não é recomendado.

Se a doença é considerada de baixo risco, o tratamento é inespecífico: medidas clínicas e antiproteinúricas – a taxa de remissão espontânea na glomerulopatia membranosa de baixo risco alcança 40%;

Formas graves de alto risco (Cr ³ 1,4, sexo masculino, síndrome nefrótica sintomática, proteinúria > 8 g por > 6 meses) devem ser tratadas com drogas imunossupressoras

Esquemas com inunossupressores no tratamento da glomerulopatia membranosa:

Esquema de Ponticelli clássico: pulsos endovenosos bimestrais de metilprednisolona de 1 g por 3 dias, seguido de prednisona via oral 0,5 mg/kg/dia, alternando com clorambucil 0,2 mg/kg/dia via oral isoladamente (sem corticoide), até completar 6 meses de tratamento; o clorambucil pode ser substituído por ciclofosfamida 2 mg/kg/dia

Ponticelli modificado: prednisona 1 mg/kg/dia nos meses 1, 3 e 5, alternando com ciclofosfamida 2 mg/kg/dia + prednisona 0,5 mg/kg/dia (meses 2, 4 e 6)

Ciclosporina 3,5 mg/kg/dia, divididos em 2 tomadas, por 12 a 18 meses

Torres: clorambucil 0,15 mg/kg/dia ou ciclofosfamida 1,5 mg/kg/dia por 14 semanas + prednisona 1 mg/kg/dia no 1º mês, 0,5 mg/kg/dia, no 2º mês e esta mesma dose em dias alternados do 3º ao 6º mês.

Glomerulopatia membranosa lúpica

Medidas gerais antiproteinúricas, acrescida de dose menor de corticoide (prednisona 0,5 mg/kg/dia por 2 meses, seguido de retirada gradual)

Se não remitir: 4 a 6 pulsos de ciclofosfamida ou ciclosporina 3,5 mg/kg/dia por 6 a 12 meses, evitando períodos prolongados de imunossupressão

Glomerulonefrite membranoproliferativa não lúpica – A eficácia da maioria dos esquemas terapêuticos propostos para o tratamento da GNMP é baixa.

Se proteinúria não nefrótica: apenas o tratamento conservador de nefropatia crônica

AAS 100 mg/dia e dipiridamol 225 mg/dia: resultados controversos quanto à melhor evolução da doença

Se síndrome nefrótica: pulsos endovenosos bimestrais de metilprednisolona de 1 g por 3 dias, seguido de prednisona via oral: prednisona 120 mg em dias alternados por 4 meses, com desmame e 30 mg em dias alternados nos meses subsequentes

Se forma rapidamente progressiva com crescentes: pulsos endovenosos de metilprednisolona de 1 g por 3 dias + prednisona 60 mg/dia + ciclofosfamida 2 mg/kg/dia (ou sob a forma de pulsos endovenosos) por 3 a 6 meses

Se GNMP associada à hepatite C: terapia antiviral com interferon e ribavirina indicada (sem indicação de imunossupressão)

Se glomerulonefrite crioglobulinêmica: corticoide e ciclofosfamida, além de plasmaférese (ou criofiltração). O rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20) pode ter um papel terapêutico na crioglobulinemia, principalmente em casos refratários.

Glomerulonefrite membranoproliferativa lúpica

Formas graves, esquema NIH: pulsos endovenosos de metilprednisolona de 1 g por 3 dias + prednisona 60 mg/dia por 8 semanas + ciclofosfamida em pulsos (mensais por 6 meses, bimestrais por 4 meses e trimestrais por 6 a 12 meses)

Opção para nefrite lúpica leve (clearance > 50 mL/min): micofenolato mofetil 2 g/dia por 6 a 12 meses; ou tratamento inicial com esquema de NIH e conversão para micofenalato mofetil ou azatioprina após o 6º mês se boa resposta.

Nefropatia diabética

Tratamento conservador de DRC. Controle rigoroso da PA, do DM e emprego de IECA ou BRA.

Prevenção cardiovascular global.

TÓPICOS IMPORTANTES

A síndrome nefrótica é caracterizada por proteinúria superior a 3,5 g/1,73 m2/dia, edema, hipoalbuminemia e dislipidemia. Apresenta como complicações clínicas frequentes manifestações tromboembólicas, infecções e desnutrição.

A síndrome nefrótica pode ser classificada como primária, quando não há doença sistêmica relacionada ao quadro, ou secundária, situação na qual a alteração renal ocorre em função de uma doença sistêmica.

A formação do edema na síndrome nefrótica tem dois mecanismos de ação principais: o underfill (a hipoalbuminemia como fator primário causador de edema) e o overflow (a retenção de sódio e água como mecanismos primários).

A principal manifestação clínica da síndrome nefrótica é o edema.

Em pacientes hipertensos, obesos e diabéticos, é sempre importante avaliar a presença de lesão em outros órgãos-alvo (p.ex., se há retinopatia coexistente).

Além dos exames diagnósticos pertinentes, a biópsia renal é necessária quase universalmente na investigação diagnóstica da síndrome nefrótica. O diagnóstico deve ser preciso, uma vez que a abordagem terapêutica e o prognóstico renal diferem muito entre os diferentes tipos de glomerulopatias.

Entre as causas primárias, a prevalência das diferentes glomerulopatias varia com a idade, mas a doença de lesões mínimas, a glomeruloesclerose segmentar e focal, a glomerulonefrite membranosa e a glomerulonefrite membranoproliferativa são as formas mais importantes.

A nefropatia diabética, a hepatite C, o lúpus eritematoso sistêmico e a hepatite B são as causas mais comuns de glomerulopatia secundária associada à síndrome nefrótica.

Em > 80% dos casos de GNMP, há indícios de uma doença de base de natureza infecciosa como causa, com a hepatite C sendo a principal delas.

A biópsia renal não é necessária quando há indícios claros de nefropatia diabética. Por outro lado, se o diagnóstico clínico/laboratorial for duvidoso, a biópsia deve ser feita.

Clinicamente, frente ao diagnóstico de glomerulopatia fibrilar ou imunotactoide, o mais importante para o clínico é avaliar rigorosamente o paciente quanto à possibilidade de doenças associadas, principalmente doenças linfoproliferativas e hepatite C.

Além do tratamento específico, o tratamento da síndrome nefrótica inclui controle rigoroso da pressão arterial, uso de iECA e/ou BRA, tratamento de dislipidemia e obesidade. A realização de anticoagulação plena durante o surto nefrótico é controversa, mas deve ser considerada principalmente nos casos nos quais não há remissão da síndrome nefrótica.

O tratamento da maioria das doenças glomerulares é feito com drogas imunossupressoras, como corticoide, ciclosporina, ciclofosfamida, clorambucil e plasmaférese. Assim, o emprego destes medicamentos requer conhecimento e prática, de forma a assegurar o tratamento e minimizar os efeitos colaterais e toxicidade.

ALGORITMO

Algoritmo 1: Diagnóstico das principais formas de síndrome nefrótica.

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BIBLIOGRAFIA

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